郝俊文，夏斌，席鎮(zhèn)，牛兆倬，生偉，孫忠東

摘要 目的：回顧調(diào)查分析載脂蛋白（Apo）B、ApoA1、ApoA1/ApoB與急性心肌梗死（AMI）病人冠狀動脈搭橋術(shù)（CABG）后主要心血管不良事件（MACE）的關(guān)系。方法：連續(xù)選取2015年1月—2020年1月因急性心肌梗死就診于濰坊市人民醫(yī)院與青島市市立醫(yī)院，并在AMI確診30 d內(nèi)行CABG的病人，從心絞痛發(fā)作、腦卒中、再發(fā)性心肌梗死、靶血管血運再重建、心因性死亡5種結(jié)局分別分析其與ApoB、ApoA1、ApoA1/ApoB的相關(guān)性。結(jié)果：出現(xiàn)MACE組LDL-C、ApoB、糖尿病史高于未出現(xiàn)MACE組，ApoA1、ApoA1/ApoB低于未出現(xiàn)MACE組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。腦卒中組、靶血管血運再重建組和心因性死亡組ApoB水平高于未出現(xiàn)MACE組（P＜0.05），其中腦卒中組和靶血管血運再重建組的ApoB水平差異較大（P＜0.05）。腦卒中組和心因性死亡組的ApoA1水平低于未出現(xiàn)MACE組（P＜0.05）。腦卒中組、靶血管血運再重建組和心因性死亡組ApoA1/ApoB比值低于未出現(xiàn)MACE組（P＜0.05）。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，ApoB、ApoA1/ApoB是心絞痛發(fā)作的獨立影響因素，ApoA1/ApoB是再發(fā)性心肌梗死的獨立影響因素，ApoB、ApoA1、ApoA1/ApoB是心因性死亡的獨立影響因素（P＜0.05）。結(jié)論：ApoB、ApoA1、ApoA1/ApoB可作為獨立于傳統(tǒng)血脂指標的心因性死亡、再發(fā)性心肌梗死的預(yù)測指標，可作為AMI病人術(shù)后MACE的風險控制指標。

關(guān)鍵詞急性心肌梗死；主要心血管不良事件；載脂蛋白B；載脂蛋白A1；冠狀動脈搭橋術(shù)

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.04.021

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是心外科的常見疾病，其發(fā)病率隨冠心病病人的增多逐年升高［1］。AMI主要是因為冠狀動脈粥樣斑塊破裂或糜爛，伴有不同程度的表面血栓形成、血管痙攣及遠端血管栓塞所導致的一組臨床癥狀［1］。隨著治療手段的不斷發(fā)展，積極的血脂調(diào)控能顯著改善AMI病人的預(yù)后［2］。低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）為動脈粥樣硬化發(fā)展的獨立危險因素，各國血脂調(diào)控指南均建議使用降脂藥物使LDL-C處于較低水平，從而降低主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的發(fā)生率，但有研究顯示，LDL-C達到目標水平的人群仍存在較高的MACE發(fā)生風險［3］。載脂蛋白（apolipoprotein，Apo）在結(jié)合和轉(zhuǎn)運脂蛋白、調(diào)解脂蛋白代謝酶活性、參與脂蛋白代謝受體的識別等過程中發(fā)揮重要作用，載脂蛋白的基因多態(tài)性非常豐富，是當前的研究熱點，其中，與冠狀動脈粥樣硬化過程關(guān)系最為密切的是ApoB100（apolipoprotein B100，ApoB100，即ApoB）、載脂蛋白A1（ApoA1），2019歐洲心臟病學會/歐洲動脈粥樣硬化學會（ESC/EAS）血脂異常管理指南推薦將ApoB作為新的MACE風險預(yù)測指標［4］。本研究回顧性分析AMI行冠狀動脈搭橋術(shù)（coronary artery bypass graft，CABG）病人的基本資料，分析ApoB及相關(guān)血脂指標預(yù)測AMI病人術(shù)后發(fā)生MACE的價值，為心臟外科的臨床治療提供參考。

1資料與方法

1.1研究對象

選取2015年1月—2020年1月因AMI就診于濰坊市人民醫(yī)院與青島市市立醫(yī)院并行CABG的病人853例作為研究對象，通過多途徑回訪，最終有效回訪病人469例。根據(jù)術(shù)后是否出現(xiàn)MACE（包括心絞痛發(fā)作、腦卒中、再發(fā)性心肌梗死、靶血管血運再重建及心因性死亡）分為出現(xiàn)MACE組（144例）和未出現(xiàn)MACE組（325例），其中，將出現(xiàn)MACE組按后果分為心絞痛發(fā)作組（46例）、腦卒中組（21例）、再發(fā)性心肌梗死組（31例）、靶血管血運再重建組（35例）、心因性死亡組（11例）5個亞組。本研究經(jīng)濰坊市人民醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2納入與排除標準

納入標準：符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［5］的診斷標準、心絞痛發(fā)作至入院治療時間＜24 h、無法進行經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）治療或治療失敗，具備CABG手術(shù)指征、隨訪資料完整。排除標準：回訪失聯(lián)者，接受瓣膜手術(shù)或其他手術(shù)者，肝腎功能不全或尿毒癥病人，合并心肌病者，院內(nèi)死亡。

1.3方法

收集研究對象的基線資料，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、血脂結(jié)果、手術(shù)方式（是否心臟停搏搭橋）。采集兩組病人入院第2天靜脈血5 mL，4 000 r/min離心10 min，離心半徑10 cm，離心上清液置于深低溫保存。采用羅氏全自動生化分析儀測定三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、LDL-C、血糖、ApoA1、ApoB、ApoA1/ApoB。血脂分析及血糖均為入院后第2天清晨采血測得。平均隨訪5.1年，分析不同指標與術(shù)后出現(xiàn)MACE的相關(guān)性。

1.4統(tǒng)計學處理

采用SPSS 23軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用單因素方差分析及t檢驗；不符合正態(tài)分布的定量資料以中位數(shù)或四分位數(shù)［M（Q1，Q3）］表示，采用非參數(shù)Wilcoxon秩和檢驗。定性資料以例數(shù)或百分比（%）表示，采用χ2檢驗。采用Logistic回歸分析獨立危險因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1出現(xiàn)MACE組與未出現(xiàn)MACE組一般資料比較

出現(xiàn)MACE組LDL-C、ApoB、糖尿病史高于未出現(xiàn)MACE組，ApoA1、ApoA1/ApoB低于未出現(xiàn)MACE組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表1。

2.2出現(xiàn)MACE組各亞組與未出現(xiàn)MACE組臨床資料比較

腦卒中組、靶血管血運再重建組和心因性死亡組ApoB水平高于未出現(xiàn)MACE組（P＜0.05），其中腦卒中組和靶血管血運再重建組的ApoB水平差異較大（P＜0.05）。腦卒中組和心因性死亡組的ApoA1水平低于未出現(xiàn)MACE組（P＜0.05）。腦卒中組、靶血管血運再重建組和心因性死亡組ApoA1/ApoB比值低于未出現(xiàn)MACE組（P＜0.05）。在總體上，不同亞組之間的脂質(zhì)代謝指標存在顯著的差異。詳見表2。

2.3Logistic回歸分析

校正糖尿病史、吸煙史、飲酒史等危險因素后，分析ApoB、ApoA1、ApoA1/ApoB、LDL-C、HDL-C與MACE的關(guān)系，結(jié)果顯示，ApoB和ApoA1/ApoB是心絞痛發(fā)作的獨立影響因素，HDL-C為保護因素；ApoA1/ApoB是再發(fā)性心肌梗死的獨立影響因素；ApoB、ApoA1及ApoA1/ApoB是心因性死亡的獨立影響因素。詳見表3。

3討論

LDL-C是動脈粥樣硬化的主要脂類危險因素，是造成冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成的主要脂類物質(zhì)，脂質(zhì)水平與AMI的發(fā)生率和死亡率呈正相關(guān)［6］，降低LDL-C是目前國內(nèi)外指南的核心策略，但有研究發(fā)現(xiàn)［7］，LDL-C達標的AMI病人再次出現(xiàn)MACE的風險仍然很高，探究其他血脂指標對MACE風險的預(yù)測作用是目前國內(nèi)外學者共同的課題。

ApoA是一種含有242個氨基酸的蛋白質(zhì)，是家族性膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶（LCAT）的激活劑，并在反向膽固醇運輸途徑中作為細胞膜游離膽固醇（FC）的受體［8］。ApoA1通過與細胞表面轉(zhuǎn)運蛋白abca相互作用，介導細胞FC和磷脂（PL）形成新生高密度脂蛋白顆粒；另一方面，ApoA1是HDL-C的主要載脂蛋白，作為高密度脂蛋白（HDL）的主要成分，ApoA1可在各種不同的脂蛋白之間互相轉(zhuǎn)化。并能在適宜環(huán)境下脫離HDL表面而溶于水，同時ApoA1能夠進入血管壁內(nèi)皮細胞下，使額外膽固醇加速流出，因此ApoA1有助于加快膽固醇的代謝，維持人體正常的血脂代謝，是人體保護血管的有利成分；ApoB是由4 536個氨基酸組成的糖蛋白，在肝臟中極低密度脂蛋白（VLDL）的組裝中發(fā)揮重要作用［9］。在維持脂蛋白顆粒的結(jié)構(gòu)完整性和控制其與低密度脂蛋白（LDL）的相互作用方面起著特殊的作用。ApoB在人體內(nèi)可幫助從血漿中去除LDL顆粒，有研究證實，家族性ApoB缺陷病人表現(xiàn)出血漿LDL-C濃度增加，并且從這些病人血漿中分離出的LDL顆粒與培養(yǎng)的人類細胞上的LDL受體結(jié)合受損，而且在體內(nèi)從血漿中清除延遲；ApoB是冠心病重要的危險因素，可對冠心病的發(fā)病風險進行預(yù)測［10-11］。并且對于血脂異常而言，ApoB可作為其次要治療靶點［12］，可以對臨床血脂異常的管理起到進一步促進的作用。

研究表明，HDL-C是動脈粥樣硬化的保護因素，ApoA1是HDL-C的重要蛋白成分，通過抑制冠狀動脈血管平滑肌細胞攝取LDL-C，促進膽固醇的逆轉(zhuǎn)運，組織膽固醇在冠狀動脈平滑肌細胞的堆積抑制了動脈斑塊形成［13］。ApoA1/ApoB反映了血液中對抗和促進冠狀動脈粥樣硬化的因素，ApoA1/ApoB對冠狀動脈粥樣硬化的預(yù)測價值比傳統(tǒng)血脂指標更高，且ApoA1/ApoB與冠狀動脈粥樣硬化程度密切相關(guān)，是冠心病的預(yù)測因素和獨立危險因素［14-16］。研究表明，ApoA1/ApoB是AMI的最特異、敏感的血脂指標［17-18］。

在本研究中，MACE組LDL-C、ApoB、糖尿病史高于未出現(xiàn)MACE組，ApoA1、ApoA1/ApoB低于未出現(xiàn)MACE組，推測其可作為MACE發(fā)生的預(yù)測指標。在MACE組亞組間分析顯示，ApoB增高更有可能增加CABG術(shù)后心絞痛發(fā)作、靶血管血運再重建、心因性死亡的發(fā)生率，且越高的ApoB與心因性死亡的關(guān)聯(lián)越強，ApoA1降低也可增加致命性MACE的發(fā)生率，ApoA1/ApoB的降低與心因性死亡的聯(lián)系密切，與血運再重建及心絞痛發(fā)作也密切相關(guān)，這與Liting等［19］的研究結(jié)果相似。在校正年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史后采用Logistic回歸分析顯示，LDL-C與MACE各亞組均無顯著關(guān)聯(lián)，這可能因為AMI病人多為冠心病基礎(chǔ)疾病人群，其降脂治療依從性較高，導致LDL-C在MACE組與未出現(xiàn)MACE組的預(yù)測價值上并無顯著差異。ApoB是預(yù)測心因性死亡的最佳預(yù)測指標，其預(yù)測效能優(yōu)于LDL-C與ApoA1/ApoB，經(jīng)過校正各影響因素后，ApoA1僅與心因性死亡存在顯著性關(guān)聯(lián)，而ApoA1/ApoB是預(yù)測心絞痛發(fā)作的最佳預(yù)測指標，一項納入98 722例病人的研究表明，排除了年齡、TC和TG等相關(guān)影響因素后，ApoB和ApoB/ApoA1與致命性MACE的增加密切相關(guān)，提示在極高危MACE群體中，ApoB與ApoB/ApoA1具有較高的預(yù)測價值［20］，這與本項研究結(jié)果相吻合。一項前瞻性研究顯示，ApoB、ApoB/ApoA1對于MACE的預(yù)測價值不受其他因素的影響，其作用更優(yōu)于單純評價LDL-C，在很多LDL-C達標甚至低于靶目標時，ApoB可能會很高，這類病人出現(xiàn)MACE的風險更高［21］。

綜上所述，ApoB及ApoB/ApoA1對于AMI后CABG術(shù)后MACE的發(fā)生率預(yù)測價值較高，尤其對于致命性MACE的預(yù)測能力高于其他指標，監(jiān)測急性心肌梗死病人ApoB及ApoB/ApoA1有助于早期預(yù)測并干預(yù)MACE。ApoB與LDL-C具有顯著相關(guān)性，在接受他汀類治療的正常LDL-C病人群體中，ApoB具有更高的預(yù)測價值，可以改善AMI早期外科治療病人的預(yù)后。本研究尚存在不足，1）幾乎所有病人都長期服用他汀類藥物，所以在Logistic回歸分析中可能一定程度上削弱了LDL-C的預(yù)測價值；2）本研究僅為回顧性分析了在院期間的檢驗指標，不能動態(tài)展示ApoB與MACE的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸，尚需補充其他前瞻性研究進一步驗證。

參考文獻：

［1］GBD 2017 disease and Injury Incidence and prevalence collaborators.Global，regional，and national incidence，prevalence，and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories，1990-2017：a systematic analysis for the global burden of disease study 2017［J］.Lancet，2018，392（10159）：1789-1858.

［2］LI J，LI X，WANG Q，et al.ST-segment elevation myocardial infarction in China from 2001 to 2011（the China PEACE-retrospective acute myocardial infarction study）：a retrospective analysis of hospital data［J］.The Lancet，2015，385（9966）：441-451.

［3］黃暉，嚴寧，王義勇，等.冠心病患者血漿同型半胱氨酸水平與冠狀動脈病變SYNTAX積分的相關(guān)性研究［J］.中國全科醫(yī)學，2017，20（10）：1208-1213.

［4］郭遠林，陳紀林.2019年歐洲血脂異常管理指南對我國臨床實踐的啟示［J］.中國循環(huán)雜志，2020，35（2）：105-107.

［5］中華醫(yī)學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南［J］.中華心血管病雜志，2010，38（8）：675-690.

［6］夏斌，劉天宇，孫忠東.載脂蛋白與急性心肌梗死的相關(guān)性研究進展［J］.醫(yī)學綜述，2021，27（17）：3394-3400.

［7］李遠寧，黃愛群，鐘暉，等.TC、TG、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoB聯(lián)合檢測在心腦血管疾病中的應(yīng)用觀察［J］.遼寧醫(yī)學雜志，2019，33（1）：50-52.

［8］SAITO H，LUND-KATZ S，PHILLIPS M C.Contributions of domain structure and lipid interaction to the functionality of exchangeable human apolipoproteins［J］.Prog Lipid Res，2004，43（4）：350-380.

［9］SHELNESS G S，SELLERS J A.Very-low-density lipoprotein assembly and secretion［J］.Curr Opin Lipidol，2001，12（2）：151-157.

［10］GHARAVI N M，GARGALOVIC P S，CHANG I，et al.High-density lipoprotein modulates oxidized phospholipid signaling in human endothelial cells from proinflammatory to anti-inflammatory［J］.Arteriosclerosis Thrombosis & Vascular Biology，2007，27（6）：1346-1353.

［11］SCHLITT A，BLANKENBERG S，BICKEL C，et al.Prognostic value of lipoproteins and their relation to inflammatory markers among patients with coronary artery disease［J］.International Journal of Cardiology，2005，102（3）：477.

［12］PACKARD C J.Apolipoproteins：the new prognostic indicator？［J］.European Heart Journal Supplements，2003，5（Suppl_D）：D9-D16.

［13］STAUN-RAM E，MILLER A.Cathepsins（S and B） and their inhibitor Cystatin C in immune cells：modulation by interferon-β and role played in cell migration［J］.Journal of Neuroimmunology，2011，232（1/2）：200-206.

［14］吳東垣，朱丹，樸星杰.載脂蛋白B/載脂蛋白AI比值與冠狀動脈嚴重程度的相關(guān)性［J］.中國實用醫(yī)藥，2012，7（29）：58-59.

［15］陳斌.2型糖尿病合并冠心病患者apoB/apoAI比值與冠脈病變的相關(guān)性［J］.安徽醫(yī)藥，2016，20（1）：74-77.

［16］YASEEN R I，EL-LEBOUDY M H，EL-DEEB H M.The relation between ApoB/ApoA-1 ratio and the severity of coronary artery disease in patients with acute coronary syndrome［J］.The Egyptian Heart Journal，2021，73（1）：1-9.

［17］YUSUF S，HAWKEN S，OUNPUU S，et al.Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries（the INTERHEART study）：case-control study［J］.Lancet（London，England），2004，364（9438）：937-952.

［18］MCQUEEN M J，HAWKEN S，WANG X Y，et al.Lipids，lipoproteins，and apolipoproteins as risk markers of myocardial infarction in 52 countries（the INTERHEART study）：a case-control study［J］.Lancet，2008，372（9634）：224-233.

［19］LITING P，GUOPING L，ZHENYUE C.Apolipoprotein B/apolipoprotein A1 ratio and non-high-density lipoprotein cholesterol［J］.Herz，2015，40（1）：1-7.

［20］WALLDIUS G，JUNGNER I，HOLME I，et al.High apolipoprotein B，low apolipoprotein A-I，and improvement in the prediction of fatal myocardial infarction（AMORIS study）：a prospective study［J］.The Lancet，2001，358（9298）：2026-2033.

［21］KOHLI-LYNCH C N，THANASSOULIS G，MORAN A E，et al.The clinical utility of apoB versus LDL-C/non-HDL-C［J］.Clinica Chimica Acta，2020，508：103-108.

（收稿日期：2021-11-04）

（本文編輯鄒麗）