田丹麗 黃龍千 梁春坡

摘要：從結(jié)構(gòu)特點、抗菌機制、抗菌活性、藥動學(xué)、藥物相互作用及臨床應(yīng)用等方面全面介紹嗎啉硝唑的研究進展，為深入研究提供參考。嗎啉硝唑作為新型硝基咪唑類抗菌藥，抗菌活性強，不易產(chǎn)生耐藥性，臨床應(yīng)用日益增多。多項研究證實嗎啉硝唑療效顯著，安全性高。嗎啉硝唑具有科研和臨床應(yīng)用價值，值得深入研究。

關(guān)鍵詞：嗎啉硝唑；臨床應(yīng)用；不良反應(yīng)；抗菌作用機制；抗菌活性

中圖分類號：R978.1文獻標志碼：A

Research progress in the clinical application of morinidazole

Abstract This research progress on morinidazole was reviewed from the perspectives of structure， antibacterial mechanism， antibacterial activity， pharmacokinetics， drug interaction and clinical application to provide references for further study. As a new type of nitrazole antibiotic， morinidazole has strong antibacterial activity and is not easy to produce drug resistance， so its clinical application is increasing day by day. Many studies have confirmed that morinidazole is effective and safe. Morinidazole has the value of scientific research and clinical application， which makes it worthy of further study.

Key words Morinidazole; Clinical application;? Adverse reactions; Antibacterial mechanism; Antimicrobial activity

抗菌藥物是指能夠抑制或者消滅病原菌活性的抗生素或者人工合成藥物[1]，人工合成的抗菌藥包括喹諾酮類，磺胺類和硝基咪唑類等。其中，硝基咪唑類藥物因?qū)捬蹙霸x有獨特的殺滅作用、殺菌能力強、抗厭氧菌譜廣和價格低廉等優(yōu)點，被廣泛應(yīng)用于臨床，與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用于厭氧菌與需氧菌的混合感染及各種原蟲感染[2-3]。由于具有多種生物活性，硝基咪唑類化合物在新藥研發(fā)領(lǐng)域占據(jù)著重要位置[4]。嗎啉硝唑?qū)儆谛滦拖趸溥蝾愃幬铮?014年上市，體內(nèi)和體外藥效學(xué)試驗均表明[5-7]，嗎啉硝唑抗厭氧菌活性強于甲硝唑、替硝唑及奧硝唑，且安全性更好。但嗎啉硝唑作為最新研制的第三代硝基咪唑類藥物，上市時間較短，有關(guān)的研究較少。本文就嗎啉硝唑的結(jié)構(gòu)特點、抗菌機制、抗菌活性、藥動學(xué)、藥物相互作用及臨床應(yīng)用進行較為全面的綜述，以期為臨床用藥提供參考。

1 嗎啉硝唑的結(jié)構(gòu)特點及抗菌機制

硝基咪唑類藥物在結(jié)構(gòu)上的共同特點是咪唑環(huán)上有硝基取代，經(jīng)過對其結(jié)構(gòu)不斷地修飾和優(yōu)化，相繼開發(fā)出了不同的硝基咪唑類抗菌藥物[3]。根據(jù)咪唑環(huán)上取代基的種類和位置的不同分類，包括甲硝唑、替硝唑、奧硝唑、左奧硝唑和嗎啉硝唑等。其中，嗎啉硝唑為5-硝基咪唑類抗菌藥物，將奧硝唑中不穩(wěn)定的氯離子改為較為穩(wěn)定的嗎啉環(huán)，不僅使其結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定，而且不良反應(yīng)發(fā)生率更低、具體結(jié)構(gòu)見圖1?？咕幬锏淖饔脵C制可分為破壞病原體細胞的細胞壁，影響其核酸的復(fù)制及修復(fù)和抑制細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)的合成[1]。人工合成的抗菌藥通常影響核酸的代謝，硝唑類藥物在進入易感的微生物細胞后，分子結(jié)構(gòu)中的硝基在無氧或者少氧的環(huán)境中，在較低的氧化還原電位下被電子傳遞蛋白還原為具有細胞毒性的氨基，破壞DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)，使得已合成的DNA降解，抑制細胞的DNA合成和轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致病原體細胞死亡[1]。

2 嗎啉硝唑的抗菌活性

體外藥效學(xué)結(jié)果顯示，嗎啉硝唑?qū)εR床分離厭氧革蘭陰性無芽胞桿菌和革蘭陽性球菌具有較強抗菌作用。對脆弱擬桿菌、韋榮球菌和產(chǎn)氣莢膜梭菌的抗菌活性與奧硝唑相當，比甲硝唑、替硝唑強2到8倍；對吉氏擬桿菌和卵圓形擬桿菌的抗菌活性與奧硝唑相當，比甲硝唑、替硝唑強2～4倍[6]。

3 嗎啉硝唑的藥動學(xué)

3.1 健康受試者

健康受試者的藥動學(xué)數(shù)據(jù)顯示，嗎啉硝唑注射液的血藥峰濃度（Cmax）和曲線下面積（AUC0-t）與給藥劑量呈正相關(guān)，與甲硝唑相同，呈線性藥動學(xué)。嗎啉硝唑在體內(nèi)分布較為廣泛和均勻，其他硝基咪唑類也廣泛分布在各組織和體液中，其中替硝唑?qū)ρX屏障的穿透性較強，比甲硝唑高。嗎啉硝唑蛋白結(jié)合率為22%左右，略高于甲硝唑（小于5%）、替硝唑（12%）和奧硝唑（小于15%）。硝基咪唑類藥物主要經(jīng)過肝臟代謝，大部分有肝臟細胞色素P450酶的參與。但嗎啉硝唑主要的代謝途徑為原型藥物與葡萄糖醛酸和硫酸的結(jié)合，不通過細胞色素P450介導(dǎo)。半衰期為5.6～6.4 h，70%以原形和II相代謝物形式經(jīng)過腎臟排泄。甲硝唑經(jīng)過肝臟細胞色素P450系統(tǒng)代謝，并為CYP2C9的抑制劑。肝臟代謝形成5種代謝產(chǎn)物，半衰期為8 h，其大部分由尿液排泄 （60%～80%），小部分通過糞便排泄（10%）和皮膚排泄（14%）。替硝唑口服吸收完全，生物利用度比甲硝唑更高，消除半衰期更長，大約為12～14 h，是甲硝唑的2倍。在體內(nèi)主要由CYP3A4（77%）和CYP2B6（12%）同工酶代謝，且為這兩種酶的底物。60%～65%經(jīng)腎臟排泄，12%經(jīng)糞便排泄。奧硝唑經(jīng)胃腸道吸收，口服生物利用度大于90%，高于甲硝唑，消除半衰期14 h。肝臟也是奧硝唑的主要代謝場所，其主要清除途徑為與葡萄糖醛酸結(jié)合，然后63%經(jīng)腎臟排泄，22%經(jīng)糞便排泄。硝基咪唑類的主要藥動學(xué)參數(shù)詳見表1[2-3]。

3.2 特殊人群

健康受試者嗎啉硝唑藥動學(xué)和相互作用的研究顯示，人尿中原形藥物和代謝物總累積排出率為70.4%，原形藥物僅占其中21.2%，提示該藥主要經(jīng)肝臟代謝消除為主[7]。陳釗等[7]研究嗎啉硝唑注射液在肝功能中度減退受試者中的藥動學(xué)特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與健康受試者組相比，肝功能減退組藥物在體內(nèi)有一定蓄積，嗎啉硝唑在人體內(nèi)藥物暴露量（AUC）增加約68%，t1/2延長近3.7 h。對于輕度和中度肝功能減退者，嗎啉硝唑的給藥方案可以不變，但對于肝腎功能同時減退者，建議根據(jù)減退的程度調(diào)整給藥方案 [8]。

在腎功能嚴重損害的患者中，有學(xué)者評估腎功能損害對嗎啉硝唑藥動學(xué)的影響。健康受試者和嚴重腎功能不全患者靜脈注射500 mg嗎啉硝唑后，收集血漿和尿液樣本。嚴重腎功能不全患者M7、M8-1和M8-2的AUC分別是健康受試者的15.1、20.4和17.4倍，嗎啉硝唑的AUC高出1.5倍、0～48 h兩組主要代謝物的尿回收率無顯著差異，但患者M7、M8-1和M8-2的腎清除率分別降低85.3%、92.5%和92.2%[9]。這些結(jié)果表明在嚴重腎功能不全的患者中腎攝取轉(zhuǎn)運蛋白的功能或活性可能受損，導(dǎo)致嗎啉硝唑及其代謝物的腎清除率降低，血漿暴露風(fēng)險增加。其他研究發(fā)現(xiàn)，給予單劑量嗎啉硝唑注射液后，重度腎功能不全患者原型藥物的清除率只有65%，可能引起體內(nèi)蓄積，建議嚴重腎功能不全患者謹慎應(yīng)用嗎啉硝唑[10-11]。

3.3 藥物相互作用

嗎啉硝唑在體內(nèi)主要經(jīng)腎臟清除，主要代謝途徑不是CYP450酶介導(dǎo)，提示嗎啉硝唑因CYP450抑制造成的藥物相互作用風(fēng)險較小。利福平和酮康唑?qū)徇踹蚝蚇（+）-葡糖苷酸的血漿暴露量的影響小于50%，對嗎啉硝唑藥動學(xué)的臨床影響較小。合用時，未發(fā)現(xiàn)藥物相互作用，無需調(diào)整劑量[12]。由于嗎啉硝唑的代謝需結(jié)合葡萄糖醛酸后通過尿液排泄，人體腎臟內(nèi)轉(zhuǎn)運結(jié)合物的主要轉(zhuǎn)運體為有機陰離子轉(zhuǎn)運體（OAT）和有機陽離子轉(zhuǎn)運體，雖然腎臟攝取和外排轉(zhuǎn)運蛋白在嗎啉硝唑及其結(jié)合代謝物的主動腎小管分泌中的作用尚不清楚。但能抑制OAT的藥物可能會對其PK有影響。富馬酸替諾福韋酯 （TDF）是替諾福韋的口服前藥和OAT的有效底物，一項單中心、開放性研究替諾福韋對單劑量靜脈注射嗎啉硝唑時藥動學(xué)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)并沒有引起有臨床意義的藥物相互作用[13]。湯文玲等[14]測定大鼠血漿中嗎啉硝唑與藥物之間的相互作用，對嗎啉硝唑與丙磺舒、西咪替丁、二甲雙胍、替諾福韋聯(lián)用后R-嗎啉硝唑與S-嗎啉硝唑的藥動學(xué)變化進行研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)嗎啉硝唑與二甲雙胍聯(lián)用后，僅R-嗎啉硝唑的tmax參數(shù)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，與其他藥物聯(lián)用后藥動學(xué)參數(shù)無顯著變化?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物可能擁有同樣的藥物相互作用，嗎啉硝唑與甲硝唑化學(xué)結(jié)構(gòu)類似，甲硝唑與氟尿嘧啶合用時體內(nèi)清除率明顯降低，導(dǎo)致不良反應(yīng)[15]。因此嗎啉硝唑也可能產(chǎn)生同樣的相互作用，合用時需監(jiān)測氟尿嘧啶相關(guān)的毒性反應(yīng)。

4 臨床應(yīng)用

4.1 婦科感染

盆腔炎主要是由于病原微生物由下生殖道（宮頸和陰道）上行感染至上生殖道所致。因此盆腔炎實際上是由多種致病微生物引起，其中包括淋病奈瑟菌、沙眼衣原體、生殖器支原體、陰道內(nèi)厭氧及需氧菌群。治療以廣譜、經(jīng)驗性抗生素抗感染治療為主，覆蓋可能的病原體[16]。硝基咪唑類抗菌藥作為一種抗厭氧菌作用強的抗菌藥常用于盆腔炎的治療。一項比較嗎啉硝唑與奧硝唑治療盆腔炎的療效和安全性的多中心、雙盲、隨機的研究中，338例盆腔炎患者，隨機分為兩組，觀察組予嗎啉硝唑500 mg 靜滴，每天2次，療程14 d，對照組給予奧硝唑500 mg靜滴，每天2次，療程14 d。實驗結(jié)果表明，臨床治愈率分別為96.86%和96.73%，微生物學(xué)清除率為100%和89.66%，藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率嗎啉硝唑（32.74%， 55/168）低于奧硝唑（47.06%， 80/170）（P<0.01）。對于患有盆腔炎的女性，每天兩次嗎啉硝唑與每天2次奧硝唑治療14 d在臨床治愈率和細菌學(xué)清除率上療效相當，且前者與藥物相關(guān)的不良事件比后者更少[17]。這意味著在臨床用藥中，使用嗎啉硝唑在保證療效的前提下能減少不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性更好。

4.2 腹腔感染

腹腔感染（intra-abdominal infection， IAI）是腹部外科常見病，可繼發(fā)于消化道的穿孔、壞死與壞疽，也是腹部外科手術(shù)的常見并發(fā)癥，具有較高的發(fā)病率和病死率。腹腔感染通常為多種腸道微生物的混合感染，經(jīng)驗性用藥應(yīng)覆蓋腸道的需氧菌和厭氧菌[18]。嗎啉硝唑抗厭氧菌活性強，在腹腔感染中應(yīng)用廣泛，尤其是闌尾炎的治療。陳志達等[19]回顧性分析解放軍總醫(yī)院2017—2019年收治的387名急性闌尾炎患者的病例資料，探討嗎啉硝唑治療急性復(fù)雜性闌尾炎的有效性和安全性。研究發(fā)現(xiàn)，嗎啉硝唑組的術(shù)前、術(shù)后炎癥指標變化程度均高于對照組，而且住院時間和使用抗菌藥物的時間均短于對照組，結(jié)果都具有統(tǒng)計學(xué)差異，體現(xiàn)了嗎啉硝唑良好的有效性和安全性。一項評估嗎啉硝唑聯(lián)合闌尾切除術(shù)治療化膿性和壞疽性闌尾炎的隨機、雙盲、多中心和對照的研究，納入437例化膿性和壞疽性闌尾炎的受試者，對照組給予奧硝唑治療，試驗組給予嗎啉硝唑治療，連續(xù)5～7 d，比較兩組患者臨床療效、厭氧菌清除率及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果顯示，嗎啉硝唑比起奧硝唑的臨床治愈率和厭氧菌消除率并未有顯著性差異，但是不良反應(yīng)的發(fā)生率有所降低[3]。另外一項評估嗎啉硝唑治療化膿性壞疽性闌尾炎效果的單中心研究也得出類似的結(jié)論，嗎啉硝唑和奧硝唑治療化膿性壞疽性闌尾炎療效相當，但嗎啉硝唑的不良反應(yīng)發(fā)生率更低，安全性更好[20]。黃冠[21]研究嗎啉硝唑在急性闌尾炎中的療效，選取134例急性闌尾炎的患者，隨機分為對照組和觀察組各67例，對照組給予奧硝唑，觀察組給予嗎啉硝唑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)臨床治愈率和厭氧菌清除相當，而不良反應(yīng)的發(fā)生率嗎啉硝唑組顯然低于奧硝唑組。而在老年化膿性闌尾炎圍手術(shù)期抗感染治療研究中，莊鑫等[5]采用隨機、雙盲和對照研究，前瞻性分析嗎啉硝唑在老年化膿性闌尾炎圍手術(shù)期抗感染治療中的有效性和安全性。結(jié)果顯示嗎啉硝唑組的腹腔感染的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低于奧硝唑組，臨床治愈率高于奧硝唑組，表明老年化膿性闌尾炎患者使用嗎啉硝唑抗感染治療安全有效。

有研究表明對于膽道感染患者，應(yīng)用嗎啉硝唑抗感染效果良好，安全性高。瞿勝[22]分析了嗎啉硝唑氯化鈉注射液對膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石患者術(shù)后細菌感染的殺菌效果，將70例膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石的術(shù)后細菌感染患者隨機均分為兩組，兩組均已接受相應(yīng)的手術(shù)治療，手術(shù)后對照組采用奧硝唑常規(guī)抗感染藥物治療，觀察組采用嗎啉硝唑治療，對比兩組的殺菌效果、治療前后感染指標、不良反應(yīng)發(fā)生情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組與對照組的細菌完全清除率分別為91.43%和71.43%，觀察組高于對照組，不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為5.72%和22.85%，觀察組低于對照組。

以上研究均表明嗎啉硝唑?qū)τ诟骨桓腥镜闹委煱踩行А＿@些研究中均采用隨機對照實驗，但是由于樣本量的限制和回顧性研究篩選數(shù)據(jù)導(dǎo)致的偏向性，最后的實驗結(jié)果存在一定誤差的可能，但是從不同的研究對象以及多次的對照研究來看，嗎啉硝唑確實比起奧硝唑在臨床實際應(yīng)用中有著更好的安全性和更低的不良反應(yīng)發(fā)生率。

4.3 預(yù)防術(shù)后感染

手術(shù)部位感染（surgical site infection， SSI）是指沒有植入物的患者術(shù)后30 d內(nèi)或有植入物患者術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生與手術(shù)相關(guān)感染，包括淺層切口感染、深層切口感染及器官和（或）腔隙感染[23]。手術(shù)部位感染是臨床上常見的感染類型，常導(dǎo)致住院時間延長和患者死亡，預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物是降低手術(shù)部位感染的有效措施之一。全子宮切除術(shù)作為常見的婦科手術(shù)，術(shù)中失血和術(shù)后創(chuàng)口會導(dǎo)致患者術(shù)后感染風(fēng)險增加。金峰等[24]選取經(jīng)腹全子宮切除術(shù)后患者58例為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為對照組（n=29）和研究組（n=29）。對照組采用奧硝唑治療，研究組采用嗎啉硝唑治療。2組對比后發(fā)現(xiàn)，手術(shù)后最高體溫和白細胞計數(shù)均無顯著性差異，但是研究組退熱時間明顯減少。采用嗎啉硝唑在經(jīng)腹全子宮切除術(shù)后抗感染治療中，可縮短退熱時間，緩解炎性反應(yīng)，降低陰道殘端及切口感染率，縮短住院時間，減少藥物費用。嗎啉硝唑?qū)Ω刂苣撃[患者術(shù)后創(chuàng)面感染治療臨床療效確切。石健等[25]探討嗎啉硝唑治療肛周膿腫根治術(shù)后感染的臨床療效，將30例確診的肛周膿腫患者作為研究對象，隨機分為觀察組和對照組各15例，觀察組予以嗎啉硝唑靜脈滴注，對照組予以奧硝唑靜脈滴注。2組在術(shù)后第7天血白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)比治療前降低明顯，且觀察組顯著低于對照組；其中總體細菌清除率差異觀察組優(yōu)于對照組，表明嗎啉硝唑的整體治療效果更優(yōu)。在頭孢菌素聯(lián)合嗎啉硝唑預(yù)防腸外瘺患者SSI的臨床價值的研究中，107例患者中，43例患者給予頭孢菌素預(yù)防SSI，設(shè)為頭孢菌素單藥組；64例患者給予頭孢菌素聯(lián)合嗎啉硝唑預(yù)防SSI，設(shè)為聯(lián)合用藥組。采用回顧性隊列研究方法觀察SSI發(fā)生情況，結(jié)果為頭孢菌素單藥組患者發(fā)生總體SSI、淺層切口感染、深層切口感染、器官和（或）腔隙感染的例數(shù)分別為18、7、5、6例，聯(lián)合用藥組上述指標分別為11、8、2、1例，兩組患者總體SSI比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[26]。表明在預(yù)防腸外瘺患者SSI中，嗎啉硝唑具有良好的臨床應(yīng)用價值。胃腸外科SSI發(fā)生率為9.4%～23.2%，而污穢-感染手術(shù)切口SSI發(fā)生率可高達17.8%～39.8%[27]。普通外科手術(shù)中的肝膽系統(tǒng)及胰腺手術(shù)、結(jié)腸、直腸、闌尾手術(shù)推薦使用頭孢菌素單藥或聯(lián)合甲硝唑預(yù)防SSI。然而甲硝唑的不良反應(yīng)較多，且耐藥菌已經(jīng)出現(xiàn)，使其廣泛使用受到限制[28]。嗎啉硝唑作為改進后的硝唑類藥物，其耐藥性更好，比起甲硝唑、奧硝唑等擁有更大的應(yīng)用范圍和臨床價值。但有研究表明，雖然與奧硝唑相比，嗎啉硝唑治療厭氧菌療效高、不良反應(yīng)發(fā)生率低，但奧硝唑注射液更具有經(jīng)濟性[4]。

5 安全性評價

嗎啉硝唑的不良反應(yīng)主要集中于消化系統(tǒng)（包括惡心，消化不良和腸胃不適）、神經(jīng)系統(tǒng)（包括頭暈，嗜睡和乏力）、轉(zhuǎn)氨酶升高和白細胞計數(shù)下降等。在兩項III期臨床實驗中，對盆腔炎婦女患者和壞疽性闌尾炎患者中的主要不良反應(yīng)發(fā)生率均小于2%[3]。其臨床應(yīng)用中的不良反應(yīng)與報道基本一致[29]。嗎啉硝唑禁忌癥為硝基咪唑類藥物過敏患者，腦和脊髓發(fā)生病變的患者，癲癇及各種器官硬化患者，造血功能低下、慢性酒精中毒患者[6]。嗎啉硝唑能透過血腦屏障，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有毒性，因此在使用中發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)時應(yīng)該密切關(guān)注。

6 總結(jié)和展望

嗎啉硝唑作為第三代硝基咪唑類抗菌藥，雖然上市不久，但結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，對厭氧菌作用效果好，不良反應(yīng)發(fā)生率也較低，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，多用于婦科盆腔炎和闌尾炎。目前對于嗎啉硝唑臨床應(yīng)用的有關(guān)研究仍然較少，樣本量不夠，還有很大的可發(fā)掘空間，需要更多大樣本、多中心的研究加以驗證。

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