李夢(mèng)豪、盧浩、熊浩偉、劉季晨綜述，郭志剛審校

綜述

以T淋巴細(xì)胞為靶點(diǎn)抗動(dòng)脈粥樣硬化的新進(jìn)展

李夢(mèng)豪、盧浩、熊浩偉、劉季晨綜述，郭志剛審校

動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)慢性炎癥與免疫反應(yīng)交互作用的過程，近年研究表明，T淋巴細(xì)胞自始至終都參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。因此，抑制T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)成為抗動(dòng)脈粥樣硬化治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)。近年研究表明，通過誘導(dǎo)免疫耐受、抑制T淋巴細(xì)胞活化、誘導(dǎo)活化細(xì)胞的凋亡及減少T淋巴細(xì)胞在血管內(nèi)皮的黏附等，可減緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。本文通過對(duì)既往以T淋巴細(xì)胞為靶點(diǎn)，研究抗動(dòng)脈粥樣硬化治療的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行綜述，闡述當(dāng)前抗動(dòng)脈粥樣硬化治療新的研究進(jìn)展，以期為未來臨床研究提供新思路。

動(dòng)脈粥樣硬化；T淋巴細(xì)胞；樹突狀細(xì)胞；調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

當(dāng)今社會(huì)，冠心病是人類死亡的一大原因，尤應(yīng)歸功于動(dòng)脈粥樣硬化（AS），仍未得到很好的控制。AS是一個(gè)慢性炎癥過程，既往研究提示，固醇類脂質(zhì)在動(dòng)脈內(nèi)皮的停留和積累是其起始步驟。近年新的研究進(jìn)展表明，在AS的發(fā)生發(fā)展過程中，T淋巴細(xì)胞自始至終都參與在內(nèi)。脂質(zhì)和細(xì)胞外基質(zhì)在動(dòng)脈內(nèi)皮的沉積，可誘導(dǎo)初始T淋巴細(xì)胞的活化，同時(shí)促使其在動(dòng)脈內(nèi)皮上聚集并釋放干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子（TNF）-α、TNF-β等，各類促炎因子進(jìn)一步促進(jìn)動(dòng)脈粥樣斑塊的進(jìn)展。目前研究普遍認(rèn)為，大部分的效應(yīng)T細(xì)胞促進(jìn)了這一過程，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞則延緩了該進(jìn)程。作為未來AS的一個(gè)治療靶點(diǎn)，抑制T淋巴細(xì)胞活化展現(xiàn)出了美好的前景。本文通過對(duì)既往以T淋巴細(xì)胞為靶點(diǎn)，研究抗AS治療的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行綜述，闡述當(dāng)前抗AS治療新的研究進(jìn)展，以期為臨床研究提供新思路。

1 T淋巴細(xì)胞與AS的關(guān)系

AS的發(fā)生發(fā)展不僅僅是局部毒性脂質(zhì)的堆積，它與一系列復(fù)雜的免疫反應(yīng)有關(guān)。新的研究表明, 大量免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DC）、T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞存在于AS斑塊組織中，通過分泌促炎和抗炎細(xì)胞因子、趨化因子，影響AS的病理過程[1]。其中大量T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞聚集在AS斑塊的周邊區(qū)、纖維帽和中心區(qū)。隨著AS的發(fā)展,從脂質(zhì)核到纖維帽的表層，T淋巴細(xì)胞逐漸增多[2]。

總體來說，T細(xì)胞中的輔助性T細(xì)胞（Th）1能夠產(chǎn)生IFN-γ、TNF-α、TNF-β等細(xì)胞因子，促進(jìn)局部炎癥反應(yīng)，加速AS的進(jìn)程。而Th 2雖能夠分泌白細(xì)胞介素（IL）-5，刺激B細(xì)胞中天然抗體的合成，通過與氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）中的磷脂表位結(jié)合，從而阻止巨噬細(xì)胞中由清道夫受體介導(dǎo)的ox-LDL的吞噬，其對(duì)AS的影響仍未完全闡明，有待進(jìn)一步研究[3]。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Regulatory T cell，Treg）中，Treg 1能夠抑制DC、Th 1和Th 17等細(xì)胞的免疫反應(yīng)。在減少Th 1活化的同時(shí)尚可直接通過產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、IL-10、IL-5和IFN-γ等細(xì)胞因子延緩AS的進(jìn)程。Th 3細(xì)胞則主要產(chǎn)生TGF-β，對(duì)Th 1及Th 2均產(chǎn)生抑制作用，并能誘導(dǎo)分化群（CD）25+T細(xì)胞和CD25-T細(xì)胞表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子（foxp）3，減輕自身免疫反應(yīng)[4]。同時(shí)在口服免疫耐受過程中起到了旁路抑制作用[5]。

目前臨床上用于控制AS的藥物主要是降脂類藥物，其中以他汀類為主。不可否認(rèn)他汀類能夠有效降低血清中的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C），甚至升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），從而減少脂質(zhì)堆積，延緩、阻礙甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣斑塊形成，但仍有大部分患者的預(yù)后得不到明顯改善。同時(shí)，他汀類藥物的肝臟損傷、肌溶解等副作用，都使發(fā)展新型抗AS藥物的任務(wù)顯得刻不容緩。而T淋巴細(xì)胞活化與AS的發(fā)展密切相關(guān)，作為新的治療靶點(diǎn)具有非常明朗的前景。

2 以T淋巴細(xì)胞為靶點(diǎn)的抗AS治療

內(nèi)、外源性抗原刺激與細(xì)胞因子的誘導(dǎo)均能引起初始T淋巴細(xì)胞的活化。激活后的T淋巴細(xì)胞分泌粒細(xì)胞—巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、IFN-γ、TNF-β、IL-2、IL-4、IL-6等細(xì)胞因子，以旁分泌的方式影響其周圍細(xì)胞的功能活動(dòng)，在AS的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用。基于上述理論基礎(chǔ)，通過降低機(jī)體對(duì)抗原的反應(yīng)性、減少或抑制T淋巴細(xì)胞活化、誘導(dǎo)活化細(xì)胞的凋亡及減少T淋巴細(xì)胞在血管內(nèi)皮的黏附，均能夠阻礙AS的進(jìn)程。

2.1 口服特異性抗原誘導(dǎo)免疫耐受

抗原刺激引起T淋巴細(xì)胞活化是T淋巴細(xì)胞參與AS的第一步，通過口服特異性抗原誘導(dǎo)免疫耐受，能夠降低機(jī)體對(duì)特異性抗原的反應(yīng)性，從而減少甚至阻斷T淋巴細(xì)胞的活化?？诜庖吣褪苁侵笝C(jī)體口服某種蛋白質(zhì)抗原后，誘導(dǎo)機(jī)體對(duì)該抗原產(chǎn)生特異性的免疫無應(yīng)答或低反應(yīng)狀態(tài)。但對(duì)其他抗原仍能保持正常的免疫應(yīng)答能力[5]。在過去近40年口服免疫耐受逐漸應(yīng)用于臨床特別是食物過敏的治療中，而對(duì)于AS的臨床意義也日益受到重視，其中備受關(guān)注的是載脂蛋白（Apo） B和熱休克蛋白（HSP） 60。在T淋巴細(xì)胞活化的過程中，ox-LDL起著至關(guān)重要的作用。ApoB作為ox-LDL的重要組分，它的氧化磷脂和乙酰修飾的肽鏈片段是引起免疫反應(yīng)從而誘導(dǎo)AS的重要靶點(diǎn)[6]。而HSP60是細(xì)胞發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)時(shí)所產(chǎn)生的一種高度保守蛋白，初始T淋巴細(xì)胞能夠通過識(shí)別血管內(nèi)膜中的HSP60而活化，加速AS的發(fā)生發(fā)展[7]。

基于口服免疫耐受的理論基礎(chǔ)， Mundkur等[8]通過分別喂養(yǎng)小鼠ApoB 661-680肽鏈片段、HSP60 153-163肽鏈片段，與聯(lián)合ApoB、HSP60喂養(yǎng)組及空白對(duì)照組進(jìn)行對(duì)照，10周后分別檢測(cè)各組小鼠脾臟內(nèi)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞所占比例與血管內(nèi)壁斑塊覆蓋率。結(jié)果表明無論單獨(dú)口服ApoB、HSP60或聯(lián)合口服，均能夠增加小鼠脾臟調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的數(shù)量（P均＜0.05）；同時(shí)血管內(nèi)壁斑塊覆蓋率較空白對(duì)照組明顯下降（P均＜0.05），而聯(lián)合口服組較單獨(dú)口服組上述指標(biāo)的改善更明顯（P＜0.05）[8]。此外，在口服免疫耐受過程中，低劑量抗原可刺激機(jī)體產(chǎn)生TGF-β，抑制Th1的同時(shí)誘導(dǎo)CD4+Th前體分化為Th3細(xì)胞。后者主要分泌TGF-β，從而進(jìn)一步增強(qiáng)對(duì)Th1的抑制作用，減少促炎因子的分泌、減輕炎癥反應(yīng)，從而減緩或阻斷AS的進(jìn)展。

2.2 免疫抑制劑在AS治療中的應(yīng)用

AS的發(fā)生已不僅僅是局部毒性脂質(zhì)的堆積，更是機(jī)體免疫系統(tǒng)平衡被打破所導(dǎo)致的一類免疫性疾病。目前對(duì)于各類自身免疫性疾病以及器官移植抗排斥的治療中，免疫抑制劑受到廣泛應(yīng)用，在AS的治療中免疫抑制劑也逐漸被考慮在內(nèi)。其中霉酚酸酯（mycophenolatemofetil，MMF）由于免疫抑制作用顯著，毒副作用小而安全系數(shù)高，逐漸替代其他免疫抑制劑而越來越多應(yīng)用于臨床治療與臨床研究中。

霉酚酸酯又名嗎替麥考酚酯，是一種真菌性抗生素霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）的2-乙基酯類衍生物。作為一種前體藥物，MMF經(jīng)口服后在體內(nèi)迅速水解為活性代謝產(chǎn)物MPA。MPA能選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性地抑制嘌呤核苷酸合成途徑的關(guān)鍵限速酶—次黃嘌林核苷酸脫氫酶，使鳥嘌呤核苷酸的合成減少，因而能選擇性抑制T、B淋巴細(xì)胞的增殖和功能。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Romero等[9]利用MMF治療的膽固醇喂養(yǎng)小鼠與未經(jīng)治療的膽固醇喂養(yǎng)小鼠進(jìn)行對(duì)照，檢測(cè)到未經(jīng)治療組小鼠的主動(dòng)脈內(nèi)，每100個(gè)細(xì)胞中巨噬細(xì)胞數(shù)量為（58.49±26.16）個(gè)，CD18+T細(xì)胞為（27.49±17.6）個(gè)，內(nèi)/中膜比值為0.669±0.11；而在MMF治療組小鼠體內(nèi)，上述指標(biāo)分別為（8.59±5.51）個(gè)、（5.39±3.82）個(gè)、（0.309±0.09）個(gè)，結(jié)果顯示MMF治療組小鼠主動(dòng)脈中巨噬細(xì)胞數(shù)量、CD18+T細(xì)胞數(shù)量及內(nèi)/中膜比值均較空白對(duì)照組明顯下降（P均＜0.01）；研究數(shù)據(jù)還顯示：在未經(jīng)治療組小鼠胸主動(dòng)脈中，動(dòng)脈斑塊覆蓋率為（43.9±16.4）%，膽固醇含量為（4.61±1.21）mg/g；腹主動(dòng)脈中，動(dòng)脈斑塊覆蓋率為（41.9±22.59）%，膽固醇含量為（4.54±2.07）mg/g。而在MMF治療組小鼠體內(nèi)，上述指標(biāo)分別為（18.5±7.17）%，（2.82±0.84）mg/g；（17.7±9.71）%，（2.77±1.47）mg/g。上述結(jié)果顯示MMF治療組小鼠胸主動(dòng)脈及腹主動(dòng)脈中動(dòng)脈斑塊覆蓋率、膽固醇含量均較空白對(duì)照組明顯降低 （P均＜0.01）。由此說明霉酚酸酯可改善高膽固醇飲食導(dǎo)致的AS，而這種作用與減少血管病變部位T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的增殖與浸潤，從而減少泡沫細(xì)胞產(chǎn)生、抑制平滑肌細(xì)胞增殖遷移相關(guān)。

為了驗(yàn)證MMF在AS患者中是否具有同樣的效應(yīng)，有學(xué)者在行頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除手術(shù)前將20例癥狀性頸動(dòng)脈狹窄的患者隨機(jī)分配到MMF治療組與安慰劑治療組中，分別維持至少2周的治療時(shí)間，觀察到MMF治療組活化T細(xì)胞的占比明顯低于安慰劑組（MMF治療組為19.7%，安慰劑組為28.1%；P＜0.05）；而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的占比明顯高于安慰劑組（MMF治療組為3.8%，安慰劑組為1.8%；P=0.05）[10]。同時(shí)通過基因芯片分析發(fā)現(xiàn)MMF治療組中相關(guān)促炎基因表達(dá)下調(diào)，從而表明MMF治療能夠減少促炎T細(xì)胞表達(dá)、上調(diào)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞以及減少促炎基因的表達(dá)而發(fā)揮抗AS的作用。但對(duì)于MMF在AS治療過程中所產(chǎn)生的副作用仍沒有相關(guān)統(tǒng)計(jì)，需要更多的臨床研究去探討。

2.3 基于樹突狀細(xì)胞與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抗AS治療

T淋巴細(xì)胞活化是AS發(fā)展過程中的一個(gè)關(guān)鍵步驟。ox-LDL等修飾脂蛋白成分，細(xì)胞死亡后暴露出來的隱蔽抗原，自身蛋白變性后產(chǎn)生的自身抗原，以及熱休克蛋白等自身抗原和各類異種抗原，均能刺激幼稚T細(xì)胞活化和遷移，該過程中首當(dāng)其沖的是DC。未成熟DC經(jīng)過上述抗原刺激，提呈抗原并刺激初始T淋巴細(xì)胞活化的能力逐漸增強(qiáng)。T淋巴細(xì)胞受體（TCR）特異性識(shí)別DC提呈的肽-MHC分子復(fù)合物后活化、增殖和分化，從而發(fā)揮免疫作用?；谏鲜隼碚?，誘導(dǎo)DC耐受和上調(diào)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的表達(dá)是治療AS的理想靶點(diǎn)。近年來研究比較充分的藥物是阿司匹林與骨化三醇。

阿司匹林作為一類經(jīng)典的非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥，目前廣泛應(yīng)用于臨床治療中。近年研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林通過誘導(dǎo)兩類高密度脂蛋白組分—屏氧酶1（PON1）和ApoAⅠ的表達(dá)從而阻止小鼠動(dòng)脈斑塊的形成[11]，并且通過抑制趨化因子表達(dá)減輕AS病變[12]。近年來大量研究表明，阿司匹林能夠通過多途徑發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，其中尤為重要的兩個(gè)途徑是誘導(dǎo)DC的免疫耐受和上調(diào)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的表達(dá)[13]。Kim等[14]通過體外培養(yǎng)來自小鼠骨髓的DC，并隨機(jī)分為阿司匹林、布洛芬處理組及空白對(duì)照組，在處理后當(dāng)天、處理后第3天及第5天分別檢測(cè)相關(guān)標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)在高劑量阿司匹林處理組中成熟DC相關(guān)標(biāo)志物均較空白組明顯下降（P＜0.05），并且觀察到處理后當(dāng)天及第3天的下降趨勢(shì)更為明顯。在另外一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Javeed等[15]將小鼠隨機(jī)分成阿司匹林治療組與空白對(duì)照組，通過腹腔內(nèi)注射不同劑量的阿司匹林與注射生理鹽水對(duì)照，對(duì)各組小鼠外周血中的各類T淋巴細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)阿司匹林治療組調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量較空白對(duì)照組明顯上升（P＜0.05），并且隨著劑量的增加而更加明顯。由此有學(xué)者提出阿司匹林不僅發(fā)揮抗炎效應(yīng)，而且增加天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的表達(dá)、誘導(dǎo)DC的免疫耐受，從而間接抑制T淋巴細(xì)胞增殖和活化，達(dá)到延緩AS進(jìn)程的目的[16]。

骨化三醇（1，25-二羥膽鈣化醇）是維生素D3的活化型。一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果表明，維生素D缺乏程度與缺血性心肌病和心肌梗死的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[17]。另一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，攝入大量維生素D的人群卒中發(fā)生率明顯降低[18]。為了探討骨化三醇對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和DC的影響，Takeda等[19]將ApoE基因缺陷（ApoE-/-）小鼠隨機(jī)分為骨化三醇治療組與空白對(duì)照組，持續(xù)治療12周后分別檢測(cè)兩組小鼠小腸、腸系膜淋巴結(jié)及脾臟中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞總數(shù)、其相關(guān)標(biāo)志物的信使核糖核酸（mRNA）轉(zhuǎn)錄水平，以及成熟DC總數(shù)、其相關(guān)標(biāo)志物的mRNA轉(zhuǎn)錄水平。骨化三醇治療組與空白對(duì)照組對(duì)比，腸系膜淋巴結(jié)及脾臟中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞總數(shù)明顯增加（P＜0.05），成熟DC總數(shù)明顯減少（P＜0.05）；腸系膜淋巴結(jié)中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物的mRNA轉(zhuǎn)錄水平明顯上升（P＜0.05），脾臟中的成熟DC相關(guān)標(biāo)志物CD80與CD86的mRNA轉(zhuǎn)錄水平顯示下降（P分別為0.098、0.1023）。以上數(shù)據(jù)表明，骨化三醇能夠上調(diào)小鼠體內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的表達(dá)，并使DC產(chǎn)生免疫耐受，未成熟DC向成熟DC的分化減少，從而限制AS的發(fā)展。這提示骨化三醇與AS及其相關(guān)疾病關(guān)系密切，口服骨化三醇可延緩AS相關(guān)疾病的進(jìn)展。

2.4 誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡而延緩AS的發(fā)展

鑒于活化的T淋巴細(xì)胞在AS發(fā)生發(fā)展過程中的促進(jìn)作用，誘導(dǎo)其凋亡對(duì)于抗AS的治療有重要意義，近年來姜黃素的研究備受關(guān)注。姜黃素是從姜科、天南星科中的一些植物的根莖中提取的一種二酮類化合物。早期研究發(fā)現(xiàn)姜黃素能夠通過降脂、抗炎、抗氧化作用從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。最新研究表明，除了上述機(jī)制外，姜黃素還能通過裂解真核細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的II型跨膜蛋白p50ATF6α、增加CD4+T細(xì)胞內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)因子，如轉(zhuǎn)錄因子XBP-1、C/EBP同源蛋白（CHOP）的表達(dá)，引發(fā)過量的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)[20]，誘導(dǎo)活化的T細(xì)胞凋亡，從而緩解AS。

姜黃素對(duì)于AS的治療作用的研究甚多。Hasan等[21]將高脂喂養(yǎng)小鼠隨機(jī)分成低劑量（500 mg/kg；98%純度）、中等劑量（1 000 mg/kg；98%純度）及高劑量（1 500 mg/kg；98%純度）三個(gè)姜黃素治療組，與高脂喂養(yǎng)的空白對(duì)照組進(jìn)行對(duì)照，16周后檢測(cè)這些小鼠主動(dòng)脈管腔內(nèi)AS斑塊覆蓋率，顯示不同劑量喂養(yǎng)組小鼠斑塊覆蓋率較高脂喂養(yǎng)空白對(duì)照組均呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，其中中等劑量喂養(yǎng)組下降最為明顯（P＜0.01）。由此表明姜黃素在AS的控制中具有劑量依賴性，中等劑量的姜黃素能夠減少AS斑塊的形成。

為了驗(yàn)證姜黃素誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡這一機(jī)制，有學(xué)者通過植物血凝素（PHA）或CD3/CD28誘導(dǎo)小鼠體內(nèi)T淋巴細(xì)胞增殖后，再利用姜黃素處理小鼠，觀察到小鼠外周血中的CD4+T細(xì)胞數(shù)量明顯下降，Jurkat T細(xì)胞的凋亡率明顯上升[22]。同時(shí)，應(yīng)用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)的抑制劑，如4-苯基丁酸，或使用CHOP特異性小干擾RNA（siRNA）轉(zhuǎn)染小鼠后，該凋亡過程較正常組明顯受抑。這表明，姜黃素可通過引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)而誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，從而抑制AS的發(fā)生發(fā)展[22]。

2.5 抑制淋巴細(xì)胞的黏附而減輕AS

淋巴細(xì)胞以及周圍循環(huán)的一些促炎細(xì)胞，依賴于白細(xì)胞—血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附機(jī)制而參與血管壁上動(dòng)脈粥樣斑塊的形成，而該反應(yīng)需要不同細(xì)胞黏附分子（cell adhesion molecules，CAM）的參與[23]。黏附分子是一類介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間相互接觸和結(jié)合的分子，以配體—受體結(jié)合的形式發(fā)揮作用，參與細(xì)胞識(shí)別、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及細(xì)胞活化、增殖、分化與移動(dòng)等，是免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)、凝血、創(chuàng)傷愈合以及腫瘤轉(zhuǎn)移等一系列重要生理與病理過程的分子基礎(chǔ)。

T細(xì)胞的活化會(huì)引起其表面整合素的表達(dá)增加，從而與病變血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的其他黏附分子結(jié)合，發(fā)揮促炎作用。最主要的T細(xì)胞黏附分子是選擇素（如L-選擇素）與β2整合素（如MAC-1）。促炎細(xì)胞因子以及心血管風(fēng)險(xiǎn)因子，例如高膽固醇血癥，能夠刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞以及周圍循環(huán)的細(xì)胞增加整合素等黏附分子的表達(dá)。阻斷T淋巴細(xì)胞黏附這一途徑將使AS患者從中獲益。

血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）是一種重要的致炎因子，早期研究報(bào)道AngⅡ可上調(diào)趨化因子表達(dá)[24]。替米沙坦作為一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，能夠抑制淋巴細(xì)胞表面巨噬細(xì)胞分子-1（MAC-1）的表達(dá)，從而阻斷活化的T淋巴細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附因子的結(jié)合，減少活化T細(xì)胞在血管內(nèi)皮上的沉積。有學(xué)者將42例穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病患者隨機(jī)分為替米沙坦治療組與安慰劑組，進(jìn)行雙盲對(duì)照試驗(yàn)，分別檢測(cè)β2整合素的基線表達(dá)率與治療12周后的表達(dá)率。結(jié)果顯示：安慰劑組β2整合素的表達(dá)率為（21.7±2.9）%與（27.4±4.5）%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；替米沙坦治療組為（28.6±5.6）%與（19.1±2.7）%，治療12周后β2整合素的表達(dá)率明顯下降（P=0.031），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示替米沙坦能夠明顯減少淋巴細(xì)胞內(nèi)β2整合素的表達(dá)。從而證實(shí)了替米沙坦抑制T淋巴細(xì)胞黏附的機(jī)制，提示我們其抗AS的重要意義[25]。

3 結(jié)語

AS 作為一個(gè)慢性炎癥過程，抗炎治療對(duì)于干預(yù)其各階段的發(fā)展都有重要意義。相比其他抗AS療法，特異性高、副作用小的特點(diǎn)，使得發(fā)展以T淋巴細(xì)胞為靶點(diǎn)的抗AS治療成為可能。目前以T淋巴細(xì)胞為靶點(diǎn)抗AS的基礎(chǔ)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)得到開展，也已初步證實(shí)其科學(xué)性及有效性，然而，對(duì)于各種抗淋巴細(xì)胞藥物的安全性、治療劑量的評(píng)估以及對(duì)于人體的適用性需要得到更多的探討，尤其需要更加完善的臨床試驗(yàn)研究。

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2014-09-16）

（編輯：曹洪紅）

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81370380）；廣東省產(chǎn)學(xué)研項(xiàng)目（2012B091100155）；廣東省自然科學(xué)基金（S2013010014739）

510515 廣東省廣州市，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 心內(nèi)科

李夢(mèng)豪 碩士研究生 主要從事心血管病學(xué)研究 Email：xiaohaolvad@163.com 通訊作者：郭志剛 Email：guozhigang126@126.com

R541.4

A

1000-3614（2015）08-0807-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.08.022