周巧儀，張桂君，方炳虎*

(1.華南農(nóng)業(yè)大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510642；2.廣東大華農(nóng)動(dòng)物保健品股份有限公司，廣東新興 527400)

?

藥動(dòng)/藥效同步模型在獸用抗菌藥物研究的應(yīng)用概況

周巧儀1，張桂君2，方炳虎1*

(1.華南農(nóng)業(yè)大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510642；2.廣東大華農(nóng)動(dòng)物保健品股份有限公司，廣東新興 527400)

摘要：藥動(dòng)/藥效同步模型是將藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)結(jié)合，用于研究藥理效應(yīng)隨時(shí)間變化規(guī)律的一種模型。藥動(dòng)/藥效同步模型在藥理學(xué)和毒理學(xué)研究、臨床應(yīng)用及新藥評(píng)價(jià)等領(lǐng)域得到越來越廣泛的應(yīng)用。隨著抗菌藥物的發(fā)展，耐藥性問題日益成為全球關(guān)注的焦點(diǎn)。將藥動(dòng)/藥效同步模型引入獸藥研究中，不僅能夠優(yōu)化給藥方案，避免細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，也能夠?yàn)樾滤幍拈_發(fā)提供研究基礎(chǔ)。論文對(duì)獸用抗菌藥物的分類、藥動(dòng)/藥效同步模型的研究方法及其在國內(nèi)外獸藥研究中的應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以期為藥動(dòng)/藥效同步模型的獸醫(yī)臨床應(yīng)用提供參考。

關(guān)鍵詞：藥動(dòng)/藥效同步模型；抗菌藥物；應(yīng)用

藥代動(dòng)力學(xué)(Pharmacokinetics，PK)簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)，是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理和數(shù)學(xué)處理方法，研究藥物在體內(nèi)吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄等過程的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。藥效動(dòng)力學(xué)(Pharmacodynamics，PD)簡(jiǎn)稱藥效學(xué)，是研究藥物對(duì)機(jī)體的作用、作用規(guī)律及作用機(jī)制。藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)是現(xiàn)代藥學(xué)研究?jī)蓚€(gè)重要的分支。在現(xiàn)代藥學(xué)研究的過程中，藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)是獨(dú)立發(fā)展的。隨著藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究的深入，許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)單獨(dú)研究藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)，忽視兩者間的關(guān)系不能滿足臨床需要。因此，藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)同步模型應(yīng)運(yùn)而生。

藥動(dòng)/藥效同步模型(簡(jiǎn)稱PK/PD模型)，是通過測(cè)定藥物濃度、時(shí)間和效應(yīng)數(shù)據(jù)，擬合藥物濃度及其效應(yīng)的經(jīng)時(shí)過程曲線，從而將藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的數(shù)據(jù)結(jié)合起來。PK/PD模型的研究能更加真實(shí)和全面的描述藥物、宿主、病原微生物之間的動(dòng)態(tài)相互變化關(guān)系。近年來許多學(xué)者認(rèn)為，PK/PD模型是提高抗菌藥物的藥效、降低毒副作用和耐藥性的重要手段，是合理用藥的基礎(chǔ)[1-3]。

隨著藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)的發(fā)展，藥動(dòng)/藥效同步模型越來越多應(yīng)用在現(xiàn)代藥物的研究當(dāng)中，尤其是在抗菌藥研究方面。在人醫(yī)方面，PK/PD模型的應(yīng)用主要涉及藥理學(xué)和毒理學(xué)研究、藥物安全性評(píng)價(jià)、藥物的作用機(jī)制研究、給藥方案的設(shè)計(jì)、藥效評(píng)估以及新藥開發(fā)等多個(gè)方面，研究的藥物包括抗菌藥物、作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物、作用于內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥物、心血管系統(tǒng)藥物、抗腫瘤藥物等。在獸藥方面，PK/PD模型的應(yīng)用主要涉及給藥方案設(shè)計(jì)、藥物制劑、藥效評(píng)價(jià)與新藥研發(fā)等方面，研究藥物主要集中在抗菌藥物。對(duì)藥動(dòng)/藥效同步模型的深入研究，不僅可加快新藥的研發(fā)速度，為臨床用藥的安全性和有效性提供更加科學(xué)的理論依據(jù)，而且對(duì)預(yù)測(cè)最佳治療劑量和用藥間隔具有重要的指導(dǎo)意義。本文就藥動(dòng)/藥效同步模型的研究方法及其在國內(nèi)外獸藥研究中的應(yīng)用現(xiàn)狀做一綜述，以期為PK/PD模型的獸醫(yī)臨床應(yīng)用提供參考。

1抗菌藥物的分類

不同種類的抗菌藥物，其PK/PD特性可能差異很大。抗菌藥物依據(jù)其抗菌作用與血藥濃度或暴露時(shí)間的相關(guān)性，可分為兩大類，包括濃度依賴性藥物和時(shí)間依賴性藥物[4]。這種分類為根據(jù)不同藥物的特性，設(shè)計(jì)合理的給藥方案提供科學(xué)的依據(jù)。

1.1濃度依賴性藥物

濃度依賴性藥物的抗菌活性在一定范圍內(nèi)隨藥物濃度的增加而增加，藥物濃度與抗菌活性呈正相關(guān)。當(dāng)最大血藥濃度(Cmax)大于最小抑菌濃度(MIC)的8倍～10倍時(shí)，抗菌活性最強(qiáng)，具有較強(qiáng)的抗菌后效應(yīng)(PAE)，血藥濃度低于MIC時(shí)對(duì)致病菌仍有一定的抑菌作用。這一類型的藥物能夠通過增加藥物劑量達(dá)到更快更有效的殺菌效果。濃度依賴性藥物對(duì)病原體的抗菌作用主要取決于Cmax與藥時(shí)曲線下面積(AUC)，與作用時(shí)間關(guān)系不密切。用于評(píng)價(jià)濃度依賴性藥物殺菌活性的主要藥動(dòng)/藥效學(xué)參數(shù)有AUC0～24 h/MIC、Cmax/MIC。此類藥物有氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑、兩性霉素B等。AUC0～24 h/MIC和Cmax/MIC可用于描述或預(yù)測(cè)濃度依賴性藥物的治療效果，為制定合理用藥方案提供數(shù)據(jù)支持。如Bergen P J等[5]采用體外動(dòng)態(tài)模型研究黏霉素的PK/PD分類，設(shè)置了6種給藥間隔(3、4、6、8、12、24 h)，分別觀察其對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌效果，然后擬合不同給藥方案3個(gè)PK/PD指數(shù)與抗菌之間的關(guān)系。結(jié)果顯示，AUC0～24 h/MIC與抗菌效應(yīng)的相關(guān)性最好(R2=0.931)，Cmax/MIC相關(guān)性較差(R2=0.868)，而T>MIC的相關(guān)性最差(R2=0.785)。這表明，黏菌素屬于濃度依賴性藥物。使銅綠假單胞菌ATCC 27853、PAO1和19056 muc的數(shù)量下降1和2log10 CFU/mL所需的AUC0～24 h/MIC值分別為22.6和30.4、27.1和35.7、5.04和6.81。這些PK/PD參數(shù)有助于設(shè)計(jì)合理的給藥方案。

1.2時(shí)間依賴性藥物

當(dāng)藥物的殺菌作用隨細(xì)菌與藥物接觸時(shí)間的延長而增強(qiáng)，則屬于時(shí)間依賴性藥物。時(shí)間依賴性藥物的藥物濃度在一定范圍內(nèi)亦與抗菌活性相關(guān)，通常在藥物濃度達(dá)到MIC的4倍～5倍時(shí)，抗菌活性達(dá)到飽和狀態(tài)，藥物濃度繼續(xù)增高時(shí)，藥物的殺菌速度及強(qiáng)度將不再增加。時(shí)間依賴性藥物對(duì)病原體的抗菌作用主要取決于藥物濃度高于細(xì)菌最低抑菌濃度的時(shí)間(T>MIC)，與峰濃度關(guān)系不密切。

時(shí)間依賴性藥物可分為短PAE的時(shí)間依賴性藥物和長PAE的時(shí)間依賴性藥物。時(shí)間依賴性且PAE較短的抗菌藥物的抗菌活性與細(xì)菌作用時(shí)間密切相關(guān)，用于評(píng)價(jià)此類藥物殺菌活性的主要藥動(dòng)/藥效學(xué)參數(shù)有T>MIC。這類藥物主要包括β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素類、碳青霉素烯類。如β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的藥物濃度在4倍MIC時(shí)可達(dá)到最佳殺菌作用，Craig W A[6]認(rèn)為T>MIC是評(píng)價(jià)此類藥物殺菌活性的主要藥動(dòng)/藥效學(xué)參數(shù)。

時(shí)間依賴性且抗菌后效應(yīng)較長的抗菌藥物，雖然較高的藥物濃度不能增加這類藥物的抗菌活性，但是能夠抑制細(xì)菌的再次生長，因此優(yōu)化這類藥物的給藥方案主要在于優(yōu)化給藥劑量。用于評(píng)價(jià)此類藥物殺菌活性的主要藥動(dòng)/藥效學(xué)參數(shù)有AUC0～24 h/MIC。這類藥物主要包括阿奇霉素、萬古霉素、四環(huán)素、氟康唑、糖肽類等。

2藥動(dòng)/藥效同步模型的研究方法

2.1體外動(dòng)態(tài)模型

體外動(dòng)態(tài)模型是通過儀器實(shí)現(xiàn)體外模擬抗菌藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的過程，使病原菌暴露在藥物濃度處于動(dòng)態(tài)變化的環(huán)境中，通過分析、擬合藥物的時(shí)間-殺菌曲線，實(shí)時(shí)監(jiān)控動(dòng)態(tài)變化的藥物濃度和細(xì)菌濃度，從而研究抗菌藥物在不同的暴露濃度下對(duì)某一特定病原菌的藥動(dòng)/藥效學(xué)關(guān)系。這個(gè)模型不僅能夠用于確定主要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，如AUC、Cmax、T>MIC，為抗菌藥物治療臨床感染、確定合理的給藥方案提供科學(xué)依據(jù)，還可以用于研究細(xì)菌耐藥性，確定時(shí)間殺菌曲線和細(xì)菌折點(diǎn)，預(yù)防細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生[7]。

體外動(dòng)態(tài)模型現(xiàn)多采用單室模型進(jìn)行研究。模型裝置包括一個(gè)無菌容器，內(nèi)有適量培養(yǎng)基，外接三個(gè)通道，每個(gè)通道密封，保證整個(gè)操作在無菌條件下進(jìn)行。細(xì)菌在培養(yǎng)基中生長繁殖，通過調(diào)節(jié)泵的流速，模擬藥物濃度在動(dòng)物機(jī)體內(nèi)的變化規(guī)律。在不同時(shí)間點(diǎn)從模型內(nèi)取出液體，測(cè)定藥物濃度和細(xì)菌數(shù)量。

近20年來，在人醫(yī)臨床上已進(jìn)行了很多抗菌藥物在體外動(dòng)態(tài)模型的研究，如阿奇霉素、羅紅霉素、恩諾沙星、泰妙菌素等。獸醫(yī)臨床上也進(jìn)行了部分抗菌藥物體外動(dòng)態(tài)模型研究，用于評(píng)價(jià)獸用抗菌藥物的抗菌活性。Olofsson S K等[8]運(yùn)用體外動(dòng)態(tài)模型，系統(tǒng)研究了環(huán)丙沙星的不同藥物濃度與細(xì)菌耐藥性突變的關(guān)系，提出基于防突變濃度(MPC)的PK/PD模型比基于MIC的PK/PD模型在選擇合適的給藥方案和預(yù)防細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生方面具有更佳的優(yōu)勢(shì)。Xiao X等[9]應(yīng)用體外單室模型法研究頭孢喹肟對(duì)副豬嗜血桿菌的抗菌活性，結(jié)果顯示，使細(xì)菌數(shù)量下降3log10 CFU/mL和下降4log10 CFU/mL所需的T>MIC值分別是61和71。通過計(jì)算給藥劑量，得到頭孢喹肟治療副豬嗜血桿菌病的給藥劑量為4(mg·kg-1)/12 h。

體外動(dòng)態(tài)模型具有靈活、適應(yīng)性強(qiáng)，可重復(fù)性高，低成本等特點(diǎn)，避免了人與動(dòng)物或動(dòng)物間的種屬差異問題，并且由于接種物的濃度比在動(dòng)物體內(nèi)的要高，便于用作細(xì)菌耐藥性的研究。與體外靜態(tài)模型相比，體外動(dòng)態(tài)模型能夠模擬藥物在動(dòng)物機(jī)體的變化規(guī)律，這克服了過去測(cè)定殺菌曲線時(shí)藥物濃度始終恒定的缺點(diǎn)。但是，體外模型不能完全的模擬機(jī)體內(nèi)環(huán)境，沒有考慮到機(jī)體免疫與病原體之間的作用關(guān)系，藥效學(xué)參數(shù)不能直接反映出動(dòng)物體內(nèi)的情況，并且體內(nèi)的生長環(huán)境不同于體外環(huán)境，這可能導(dǎo)致細(xì)菌在體內(nèi)和體外生長時(shí)表型的差異[7,10]。

2.2半體內(nèi)模型

半體內(nèi)模型多在動(dòng)物皮下埋植組織籠收集組織滲出液和病理組織滲出液，動(dòng)物給藥后定時(shí)抽取組織籠內(nèi)樣品和采集血清，測(cè)定組織液和血清中的藥物濃度，并在體外進(jìn)行含藥血清或組織液對(duì)致病菌的藥效評(píng)價(jià)。然后，將體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和體外藥效學(xué)參數(shù)相結(jié)合，通過PK/PD模型分析確定PK/PD參數(shù)臨界點(diǎn)的值，計(jì)算給藥劑量。

半體內(nèi)模型的抗菌效應(yīng)可以通過測(cè)量超過24 h的抑菌曲線下面積(AUIC)來進(jìn)行評(píng)價(jià)，抑菌作用的指標(biāo)有：抑菌作用(沒有細(xì)菌數(shù)目的變化)；殺菌作用(99.9%的細(xì)菌減少)；殺滅全部細(xì)菌。這種模型一般通過S形Emax模型(sigmoid maximum-effect(Emax) model)定量描述抗菌藥物的殺菌速率和規(guī)律，預(yù)測(cè)細(xì)菌再生長的規(guī)律[11]。此外，藥動(dòng)/藥效學(xué)數(shù)據(jù)多使用Winnonlin軟件進(jìn)行分析。

目前，半體內(nèi)模型在牛、羊、豬、雞、犬和駱駝已成功建立，涉及的藥物有麻保沙星、達(dá)氟沙星、沃尼妙林、頭孢喹肟和阿莫西林等。

近年來，國內(nèi)外已經(jīng)在不同動(dòng)物體內(nèi)建立了麻保沙星的半體內(nèi)模型，通過肌肉注射2 mg/kg體重單劑量給藥，定時(shí)采集血清，研究麻保沙星對(duì)多殺性巴氏桿菌或溶血性曼氏桿菌的抗菌活性(表1)。

表1　麻保沙星在不同動(dòng)物半體內(nèi)模型的

從這3篇報(bào)道的結(jié)果中可以看出，藥動(dòng)/藥效學(xué)參數(shù)AUC0～24 h/MIC的結(jié)果在不同物種間存在較大的差異。Aliabadi F S等[11]認(rèn)為，要消除這種差異，應(yīng)該通過大量的處于敏感性變化較大的樣品的試驗(yàn)數(shù)據(jù)才能很好的建立出比較合理的模型。

半體內(nèi)模型中的藥物濃度變化是通過動(dòng)物機(jī)體的吸收、分布、代謝和排泄來實(shí)現(xiàn)的，這比體外動(dòng)態(tài)模型所獲得的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)更加客觀。但是，由于半體內(nèi)模型是在體外進(jìn)行藥效學(xué)評(píng)價(jià)，這并沒有考慮宿主的防御機(jī)制，使得藥效學(xué)結(jié)果缺乏一定的客觀性。

2.3體內(nèi)模型

體內(nèi)模型是首先建立動(dòng)物感染模型，然后用不同的藥物劑量或給藥間隔進(jìn)行給藥，定時(shí)抽取樣品液(如組織液，炎性滲出液)，對(duì)其藥物濃度和細(xì)菌數(shù)量進(jìn)行測(cè)定，最后對(duì)藥動(dòng)、藥效學(xué)參數(shù)進(jìn)行處理，分析抗菌藥物的抗菌效應(yīng)與PK/PD參數(shù)的相關(guān)性。

使用體內(nèi)模型來研究藥動(dòng)/藥效同步關(guān)系，不僅可以模擬動(dòng)物感染后治療的過程，使細(xì)菌暴露在藥物濃度不斷變化的動(dòng)物體內(nèi)，而且還將動(dòng)物機(jī)體的免疫功能考慮到試驗(yàn)結(jié)果中，這比從體外動(dòng)態(tài)模型和半體內(nèi)模型中所獲得的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)更加客觀。但是體內(nèi)模型存在個(gè)體差異的問題，則需要有大量的動(dòng)物試驗(yàn)支撐結(jié)果，并且體內(nèi)模型的研究結(jié)果大部分都不能準(zhǔn)確獲得抗菌藥物在感染部位的濃度變化和細(xì)菌的生長曲線。根據(jù)Bengtsson B等[14]和Creko C等[15]的研究報(bào)道，采用組織籠模型進(jìn)行體內(nèi)模型研究是解決以上問題的最佳方法，在動(dòng)物皮下安置組織籠，將藥物直接注入組織籠中可以克服其他給藥途徑下組織籠內(nèi)藥物濃度變化緩慢的缺點(diǎn)。這樣的組織籠也可以直接注射病原菌，用于研究組織籠內(nèi)病原菌數(shù)量的變化，這是目前研究抗菌藥物體內(nèi)模型較為理想的方法。

目前，國內(nèi)外已經(jīng)報(bào)道的動(dòng)物體內(nèi)模型主要有小鼠無中性粒細(xì)胞大腿及肺部感染模型[16]、組織籠感染模型、乳房炎模型等，其中應(yīng)用最多的是小鼠無中性粒細(xì)胞大腿及肺部感染模型和組織籠感染模型。

在人醫(yī)臨床上已成功建立了金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌模擬的腦膜炎、金黃色葡萄球菌和纖維蛋白凝塊模擬的心內(nèi)膜炎或肺部感染等體內(nèi)模型。在獸醫(yī)臨床上也逐漸開始了這方面的研究，Wang J等[17]采用金黃色葡萄球菌引起的大腿感染模型來研究頭孢喹肟對(duì)小鼠體內(nèi)金黃色葡萄球菌的抗菌活性。小鼠腹腔注射環(huán)磷酰胺建立小鼠中性粒細(xì)胞減少模型，然后在小鼠大腿肌肉注射菌液建立小鼠大腿感染模型。該研究采用25種給藥方案對(duì)感染小鼠進(jìn)行治療，在不同時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)血漿中頭孢喹肟的濃度和大腿肌肉勻漿后的菌落計(jì)數(shù)。最后，采用非線性回歸分析法擬合頭孢喹肟在感染小鼠體內(nèi)的抗菌效應(yīng)與PK/PD指數(shù)的相關(guān)性，從而得出抗菌效應(yīng)與PK/PD指數(shù)最佳相關(guān)指數(shù)。采用S形Emax模型對(duì)體內(nèi)抗菌活性數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合。結(jié)果表明，T>MIC與頭孢喹肟抗菌效應(yīng)的相關(guān)性最強(qiáng)(R2為0.86)，而與其他PK/PD指數(shù)相關(guān)性較差(Cmax/MIC為R2=0.57；AUC0～24 h/MIC為(R2=0.17)。這表明，頭孢喹肟為時(shí)間依賴性藥物。頭孢喹肟(4 h間隔給藥)對(duì)多株金黃色葡萄球菌達(dá)到靜態(tài)效應(yīng)、下降0.5log10 CFU/mL和下降1log10 CFU/mL殺菌效應(yīng)所需的PK/PD指數(shù)(T>MIC)范圍分別為30.28～36.84、34.38～46.70和43.50～54.02。 Dudhani R V等[18]采用小鼠無中性粒細(xì)胞大腿及肺部感染模型研究黏霉素對(duì)銅綠假單胞菌的PK/PD模型進(jìn)行研究。

此外，近年來出現(xiàn)了一些新的PK/PD參數(shù)的研究方法，如微透析法，群體藥動(dòng)/藥效整合模型[19]，蒙塔卡羅模擬[20]等方法，這些方法推動(dòng)了PK/PD模型的發(fā)展，使PK/PD模型更能真實(shí)的反映生物機(jī)體的的情況。

3藥動(dòng)/藥效同步模型研究的應(yīng)用現(xiàn)狀

PK/PD模型能提高臨床用藥的有效性和安全性，實(shí)現(xiàn)科學(xué)合理用藥。近年來，隨著藥理學(xué)研究的不斷深入，PK/PD模型理論得到逐步完善。在國外，PK/PD模型已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于研究抗菌藥物作用機(jī)制，臨床療效評(píng)價(jià)和藥物研發(fā)等方面。在眾多學(xué)者研究工作的基礎(chǔ)上，多種抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)數(shù)據(jù)得到不斷的完善，并且以PK/PD參數(shù)為基礎(chǔ)，對(duì)多種抗菌藥物的給藥方案進(jìn)行了調(diào)整。目前，我國對(duì)PK/PD模型研究方面有了許多新的進(jìn)展,研究的方向主要集中在新獸藥方面，如頭孢喹肟、喹賽多、沃尼妙林。這為新獸藥在臨床合理用藥提供了保障，尤其是對(duì)給藥劑量的選擇有很好的指導(dǎo)作用。

3.1優(yōu)化給藥方案，指導(dǎo)合理用藥

臨床應(yīng)用抗菌藥物進(jìn)行治療的目的是抗菌藥物獲取最佳療效，并最大程度上避免或減少不良反應(yīng)的產(chǎn)生，降低細(xì)菌耐藥性。傳統(tǒng)上用體外靜態(tài)模型所測(cè)得的參數(shù)如最低抑菌濃度(MIC)和最低殺菌濃度(MBC)作為抗菌治療的依據(jù)。但實(shí)際上，MIC僅僅是病原菌對(duì)藥物敏感性的一個(gè)指標(biāo)，忽視了抗菌藥物在體內(nèi)的變化規(guī)律及機(jī)體的反應(yīng)。并且，在疾病過程中，不是單獨(dú)的藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)的數(shù)據(jù)就能描述病原菌、宿主和抗菌藥物之間復(fù)雜的相互作用關(guān)系。因此，根據(jù)MIC設(shè)計(jì)給藥方案并不是一個(gè)理想的方法。藥動(dòng)/藥效同步模型能更加真實(shí)地模擬抗菌藥物在動(dòng)物體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化過程，所獲得的數(shù)據(jù)能更加真實(shí)可靠的反映藥物的藥效，從而更好地指導(dǎo)臨床合理用藥。

PK/PD模型可用于確定藥物的給藥劑量或得到臨床治療時(shí)的PK/PD參數(shù)，指導(dǎo)制定合理的給藥方案。Mitchell J D等[21]利用體外動(dòng)態(tài)模型評(píng)價(jià)了土霉素、達(dá)氟沙星和泰拉霉素對(duì)絲狀支原體絲狀亞種(Mycoplasmamycoidessubsp.mycoides)的抗菌活性。體外動(dòng)態(tài)模型研究表明,3種抗生素都有抗支原體的作用，但是超過12 h后，達(dá)氟沙星和泰拉霉素就沒有抗支原體作用。并且，通過達(dá)氟沙星對(duì)牛肺炎支原體的時(shí)間-殺菌曲線中的結(jié)果顯示，達(dá)氟沙星的藥物濃度越高，殺菌作用越強(qiáng)。這證明了達(dá)氟沙星是濃度依賴性藥物，可考慮單次大劑量給藥。泰拉霉素適于治療牛肺炎支原體，半衰期較長，可考慮單次給藥。該研究為臨床合理選擇給藥方案提供科學(xué)依據(jù)。Andes D R和Craig W A[22]對(duì)氨基糖苷類抗生素和氟喹諾酮類藥物進(jìn)行了藥動(dòng)/藥效同步模型的研究。結(jié)果表明，與多次給藥相比，這兩類典型的濃度依賴性藥物將每天的給藥劑量單次給藥，能產(chǎn)生較好或相似的抗菌效果，并降低藥物的不良反應(yīng)。

迄今，國內(nèi)外學(xué)者利用PK/PD模型對(duì)抗菌藥物的給藥劑量和給藥間隔方面已經(jīng)進(jìn)行了深入的探索，但在獸醫(yī)藥學(xué)方面才進(jìn)行了氟喹諾酮類和部分獸用抗菌藥物的研究，人們對(duì)PK/PD的概念和應(yīng)用了解不深。PK/PD模型具有優(yōu)化給藥方案的特點(diǎn)，因此，將PK/PD模型應(yīng)用到獸用抗菌藥物的研究中，必定會(huì)帶來新的發(fā)現(xiàn)。

3.2聯(lián)合用藥藥效評(píng)估

目前，PK/PD模型的研究主要集中在單個(gè)藥物，而對(duì)于聯(lián)合用藥方面的研究報(bào)道較少。而在臨床用藥中，為了增強(qiáng)療效或防止細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，經(jīng)常會(huì)使用兩種或兩種以上的藥物來進(jìn)行治療，因此，抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用后的藥效評(píng)價(jià)極為重要。Haritova A等[23]在雞體內(nèi)建立了大腸埃希菌O78:H12感染模型進(jìn)行恩諾沙星單獨(dú)給藥或與槲皮素聯(lián)合用藥后的藥效學(xué)研究。采用5種給藥方案對(duì)感染雞進(jìn)行治療，考察恩諾沙星與槲皮素聯(lián)合用藥(不同劑量或不同給藥途徑)對(duì)大腸埃希菌的體內(nèi)抗菌效應(yīng)。研究結(jié)果表明，恩諾沙星與槲皮素聯(lián)合用藥明顯的降低了恩諾沙星的生物利用度和抑制恩諾沙星轉(zhuǎn)化為環(huán)丙沙星。

使用PK/PD模型研究聯(lián)合用藥的療效，有望能夠更加全面地評(píng)價(jià)藥物的藥效，為藥物的合理聯(lián)合應(yīng)用提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

3.3指導(dǎo)新藥研究的開發(fā)和臨床藥效評(píng)價(jià)

現(xiàn)代藥物的研發(fā)是一個(gè)漫長、充滿風(fēng)險(xiǎn)的過程，藥物的危害和損失的不確定性往往會(huì)制約新藥研究的開發(fā)。PK/PD模型有能力分析和模擬藥物對(duì)細(xì)菌的抗菌活性，實(shí)現(xiàn)有效評(píng)估預(yù)測(cè)臨床的療效和安全性，因此，PK/PD模型成為指導(dǎo)新藥研發(fā)和臨床藥效評(píng)價(jià)的一個(gè)強(qiáng)大工具。

通過PK/PD模型，研究人員可以在臨床試驗(yàn)前期對(duì)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)進(jìn)行合理的分析，甚至可以縮短研究周期，降低新獸藥研發(fā)的費(fèi)用，加快藥物研發(fā)的速度，為藥物研究提出一個(gè)新的發(fā)展方向。并且，不同的抗生素有不同的耐藥機(jī)制，將PK/PD模型應(yīng)用于新藥臨床應(yīng)用的研究中，可以降低細(xì)菌對(duì)新藥耐藥性的產(chǎn)生，延長藥物的使用期限，提高藥物的藥效。

近20年來，PK/PD模型分析和模擬已逐漸成為用于改進(jìn)藥物臨床開發(fā)后期中提高決策效率和質(zhì)量的一種方法。在人醫(yī)方面，如今PK/PD模型已越來越多的應(yīng)用于新藥研發(fā)的階段，如活性成分篩選、制劑設(shè)計(jì)、臨床前試驗(yàn)等。在獸醫(yī)領(lǐng)域，PK/PD模型也逐步的應(yīng)用在新獸藥研發(fā)的過程中。頭孢喹肟是國家二類新獸藥，國內(nèi)學(xué)者對(duì)頭孢喹肟進(jìn)行了較多的PK/PD同步模型研究。Zhang B等[24]建立半體內(nèi)模型研究頭孢喹肟對(duì)肺炎克雷伯菌的抗菌效應(yīng)。Wang J等[17]建立小鼠感染模型，考察了不同給藥方案頭孢喹肟對(duì)金黃色葡萄球菌的抗菌活性。研究結(jié)果表明，頭孢喹肟在治療金黃色葡萄球菌感染時(shí)，其推薦治療劑量為5 mg/kg～6 mg/kg，每天給藥2次。Shan Q等[25]在建立組織籠模型和急性炎癥模型的基礎(chǔ)上分別進(jìn)行了單劑量頸靜脈注射和臀部肌內(nèi)注射頭孢喹肟在黃牛體內(nèi)的半體內(nèi)藥動(dòng)藥效模型的研究，數(shù)據(jù)表明，靜脈注射或肌內(nèi)注射1 mg/kg頭孢喹肟可以有效清除體內(nèi)MIC為0.04 μg/mL及其以下的多殺性巴氏桿菌，防止細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。這些研究結(jié)果都為更科學(xué)的使用頭孢喹肟提供了依據(jù)。

3.4降低細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生

細(xì)菌耐藥性已成為世界抗感染治療領(lǐng)域面臨的嚴(yán)峻問題，如今抗菌藥物的不合理使用更是加劇了這一問題。根據(jù)藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)制定的傳統(tǒng)給藥方案，較低的給藥劑量和較長的給藥間隔會(huì)使藥物濃度極有可能落在突變選擇窗(MSW)的范圍內(nèi)，從而導(dǎo)致耐藥突變菌株被選擇性富集，引發(fā)細(xì)菌耐藥比率的增長。PK/PD參數(shù)可以優(yōu)化傳統(tǒng)的給藥方案，減少病原菌對(duì)抗菌藥物耐藥性的產(chǎn)生。Bergen P J等[26]使用體外動(dòng)態(tài)模型研究了在三種給藥方案下(相同劑量，不同給藥間隔8、12、24 h/d)黏霉素對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌效果,結(jié)果顯示，單次給藥方案、兩次給藥方案和3次給藥方案中黏霉素對(duì)銅綠假單胞菌ATCC 27853的殺菌曲線下面積分別為46.6±1.30、50.4±4.56和51.6±5.75；AUCPAPs分別為1.63±0.08、4.08±1.54、4.16±2.48。這說明了三種方案中黏霉素對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌效果無顯著差異，但是給藥間隔為12 h和24 h的給藥組耐藥突變菌株選擇的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于給藥間隔為8 h的給藥組。因此，在設(shè)計(jì)給藥方案時(shí)，為了避免由于耐藥突變菌株的過快選擇與擴(kuò)增而導(dǎo)致的治療失敗，在根據(jù)AUC0～24 h/MIC計(jì)算給藥劑量的同時(shí)，應(yīng)該適當(dāng)增加給藥次數(shù)，縮短給藥間隔，減緩耐藥性的產(chǎn)生。

張炳旭等[27]建立體內(nèi)組織籠感染模型的方法，采用7種給藥方案系統(tǒng)研究了頭孢喹肟在豬體內(nèi)不同藥物濃度與大腸埃希菌耐藥突變兩者之間的關(guān)系，提出了維持藥物濃度超過MPC時(shí)間占給藥間隔的百分比大于50%，即T>MPC%>50%時(shí)，能直接抑制耐藥突變發(fā)生。

4結(jié)語

綜上所述，PK/PD模型理論為藥理學(xué)研究提供了一種新的方向，為新藥的研發(fā)及藥物機(jī)理的探討提供了一種新的思路。對(duì)于獸用抗菌藥物而言，PK/PD模型研究的深入探討，將為臨床合理用藥提供更加科學(xué)的理論依據(jù)，并且可以避免或減緩細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，延長抗菌藥物的使用期限。由此可見，PK/PD模型在指導(dǎo)獸藥臨床合理使用，指導(dǎo)新獸藥研發(fā)和評(píng)估臨床藥效等方面具有良好的發(fā)展前景。

目前，PK/PD模型在新藥研發(fā)和臨床試驗(yàn)等方面均已被廣泛應(yīng)用，但是其作用機(jī)制的細(xì)節(jié)及其在種屬間的差異的研究仍然不是很透徹。藥物與細(xì)菌在感染部位的相互作用關(guān)系，以及在不同動(dòng)物中PK/PD參數(shù)的差異，這些問題都有待進(jìn)一步的探索和研究。相信隨著各種理論及技術(shù)的不斷完善和應(yīng)用，這些問題都會(huì)逐步解決，PK/PD模型的應(yīng)用領(lǐng)域也將越來越廣。

參考文獻(xiàn):

[1]Ferraresi C,Lucatello L,Meucci V,et al.Pharmacokinetic/pharmacodynamic evaluation of the efficacy of flumequine in treating colibacillosis in turkeys[J].Poult Sci,2013,92(12):3158-3165.

[2]Ambrose P G,Bhavnani S M,Rubino C M,et al.Pharmacokinetics-pharmacodynamics of antimicrobial therapy:It's not just for mice anymore[J].Clin Infect Dis,2007,44(1):79-86.

[3]Meibohm B,Derendorf H.Pharmacokinetic/pharmacodynamic studies in drug product development[J].J Pharm Sci,2002,91(1):18-31.

[4]Meibohm B,Derendorf H.Basic concepts of pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) modelling[J].Int J Clin Pharmacol Ther,1997,35(10):401-413.

[5]Bergen P J,Bulitta J B,Forrest A,et al.Pharmacokinetic/Pharmacodynamic investigation of colistin against pseudomonas aeruginosa using aninvitromodel[J].Antimicrob Agent Chemother,2010,54(9):3783-3789.

[6]Craig W A.Choosing an antibiotic on the basis of pharmacodynamics[J].Ear Nose Throat J,1998,77(6S):7-12.

[7]Gloede J,Scheerans C,Derendorf H,et al.Invitropharmacodynamic models to determine the effect of antibacterial drugs[J].J Antimicr Chemother,2010,65(2):186-201.

[8]Olofsson S K,Marcusson L L,Lindgren P K,et al.Selection of ciprofloxacin resistance inEscherichiacoliin aninvitrokinetic model: relation between drug exposure and mutant prevention concentration[J].J Antimic Chemother,2006,57(6):1116-1121.

[9]Xiao X,Sun J,Chen Y,et al.Invitrodynamic pharmacokinetic/pharmacodynamic(PK/PD) modeling and PK/PD cutoff of cefquinome againstHaemophilusparasuis[J].Bmc Vet Res,2015,11:33. doi: 10.1186/s12917-015-0343-7.

[10]Toutain P L,Del Castillo J R E,Bousquet-Melou A.The pharmacokinetic-pharmacodynamic approach to a rational dosage regimen for antibiotics[J].Res Vet Sci,2002,73(2):105-114.

[11]Aliabadi F S,Lees P.Pharmacokinetics and pharmacokinetic/pharmacodynamic integration of marbofloxacin in calf serum, exudate and transudate[J].J Vet Pharmacol Ther,2002,25(3):161-174.

[12]Shan Q,Wang J,Yang F,et al.Pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship of marbofloxacin againstPasteurellamultocidain a tissue-cage model in yellow cattle[J].J Vet Pharmacol Ther,2014,37(3):222-230.

[13]Sidhu P K,Landoni M F,Aliabadi F S,et al.Pharmacokinetic and pharmacodynamic modelling of marbofloxacin administered alone and in combination with tolfenamic acid in goats[J].Vet J,2010,184(2):219-229.

[14]Bengtsson B,Greko C.Simulation of concentration-time profiles of benzyl-penicillin,enrofloxacin and dihydrostreptomycin in tissue cages in calves[J].J Vet Pharmacol Ther,2002,25(5):389-392.

[15]Greko C,Finn M,Ohagen P,et al.A tissue cage model in calves for studies on pharmacokinetic/pharmacodynamic interactions of antimicrobials[J].Int J Antimicr Agent,2003,22(4):429-438.

[16]Andes D,Craig W A.Pharmacodynamics of a New Cephalosporin,PPI-0903 (TAK-599),active against methicillin-resistantStaphylococcusaureusin murine thigh and lung infection models:Identification of aninvivopharmacokinetic-pharmacodynamic target[J].Antimicr Agent Chemother,2014,58(4):2489.

[17]Wang J,Shan Q,Ding H Z,et al.Pharmacodynamics of cefquinome in a neutropenic mouse thigh model ofStaphylococcusaureusinfection[J].Antimic Agent Chemother,2014,58(6):3008-3012.

[18]Dudhani R V,Turnidge J D,Coulthard K,et al.Elucidation of the pharmacokinetic/pharmacodynamic determinant of colistin activity againstPseudomonasaeruginosain murine thigh and lung infection modelsa[J].Antimicr Agent Chemother,2010,54(3):1117-1124.

[19]Zhu T,Friedrich S O,Diacon A,et al.Population Pharmacokinetic/Pharmacodynamic analysis of the bactericidal activities of sutezolid (PNU-100480) and its major metabolite against intracellularMycobacteriumtuberculosisinexvivowhole-blood cultures of patients with pulmonary tuberculosis[J].Antimicr Agent Chemother,2014,58(6):3306-3311.

[20]Vilalta C,Giboin H,Schneider M,et al.Pharmacokinetic/pharmacodynamic evaluation of marbofloxacin in the treatment ofHaemophilusparasuisandActinobacilluspleuropneumoniaeinfections in nursery and fattener pigs using Monte Carlo simulations[J].J Vet Pharmacol Ther,2014,37(6):542-549.

[21]Mitchell J D,Mckellar Q A,Mckeever D J.Evaluation of antimicrobial activity againstMycoplasmamycoidessubspmycoidessmall colony using aninvitrodynamic dilution pharmacokinetic/pharmacodynamic model[J].J Med Microbiol,2013,62: 56-61.

[22]Andes D R,Craig W A.Pharmacodynamics of fluoroquinolones in experimental models of endocarditis[J].Clin Infect Dis,1998,27(1):47-50.

[23]Haritova A,Urumova V,Lutckanov M,et al.Pharmacokinetic-pharmacodynamic indices of enrofloxacin inEscherichiacoliO78/H12 infected chickens[J].Food Chem Toxicol,2011,49(7):1530-1536.

[24]Zhang B,Gu X,Li X,et al.Pharmacokinetics and ex-vivo pharmacodynamics of cefquinome againstKlebsiellapneumoniain healthy dogs[J].J Vet Pharmacol Ther,2014,37(4):367-373.

[25]Shan Q,Yang F,Wang J,et al.Pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship of cefquinome againstPasteurellamultocidain a tissue-cage model in yellow cattle[J].J Vet Pharmacol Ther,2014,37(2):178-185.

[26]Bergen P J,Li J,Nation R L,et al.Comparison of once-,twice- and thrice-daily dosing of colistin on antibacterial effect and emergence of resistance:studies withPseudomonasaeruginosain aninvitropharmacodynamic model[J].J Antimicr Chemother,2008,61(3):636-642.

[27]Zhang B X,Gu X Y,Li Y F,et al.Invivoevaluation of mutant selection window of cefquinome againstEscherichiacoliin piglet tissue-cage model[J].Bmc Vet Res,2014,10:297.doi:10.1186/s12917-014-0297-1.

Progress on Pharmacokinetic/pharmacodynamic Modeling of Antimicrobial Drugs Used in Veterinary Medicine

ZHOU Qiao-yi1，ZHANG Gui-jun2，F(xiàn)ANG Bing-hu1

(1.CollegeofVeterinaryMedicine,SouthChinaAgriculturalUniversity,Guangzhou,Guangdong,510642,China；2.GuangdongDahuanongAnimalHealthProductsCo. ,Ltd.,Xinxing，Guangdong,527400,China)

Abstract:Pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling (PK/PD modeling) is a kind of whole model which links pharmacokinetics and pharmacodynamics,and describes the change of pharmacological effects with time.PK/PD modeling has been widely used in studies of pharmacology and toxicology,clinical medication,new drug evaluation and other fields.With the development of antimicrobials,the issue of antimicrobial resistance has become a focus of global concern.PK/PD modeling has been used in the veterinary medicine research,not only can optimize dosage regimens for reducing bacterial resistance,but also can provide research basis for developing new drugs.This review summarized the classification of veterinary antimicrobials, the research methods of PK/PD model and its applications in veterinary medicine, which could provide a reference for the application of PK/PD modeling in clinic.

Key words:pharmacokinetic/pharmacodynamic model；antimicrobial；application

文章編號(hào):1007-5038(2016)04-0104-07

中圖分類號(hào):S859.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

作者簡(jiǎn)介：周巧儀(1991-)，女，廣東佛山人，碩士研究生，主要從事獸醫(yī)藥理學(xué)與毒理學(xué)研究。*通訊作者

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31372479)

收稿日期：2015-09-23