王歡 柴芳 林本瑞 霍建平 劉克毅 鄭通

(錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院甲狀腺外科，遼寧 錦州 121001)

甲狀腺乳頭狀癌(PTC)是甲狀腺惡性腫瘤中最常見(jiàn)的病理類型，可占總體的90%以上。橋本病(HT)是一種發(fā)病率較高的自身免疫性疾病，臨床上可以合并甲狀腺癌，相關(guān)研究〔1〕顯示其共同發(fā)病率為0.5%～30.0%,國(guó)內(nèi)相關(guān)研究〔2〕報(bào)道為12%～15%。目前，PTC合并HT是否影響頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，國(guó)內(nèi)、外相關(guān)研究結(jié)果存在爭(zhēng)議，一些學(xué)者〔3〕研究表明：合并HT的 PTC發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率明顯減低。但也有學(xué)者〔4〕并未發(fā)現(xiàn) PTC 合并HT時(shí)會(huì)影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。另外，HT時(shí)常伴有雙側(cè)頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)非特異性腫大，雙側(cè)頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃無(wú)疑會(huì)增加甲狀旁腺損傷概率。本研究通過(guò)對(duì)PTC合并HT患者的臨床病理特點(diǎn)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行相關(guān)分析，探討淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，為臨床手術(shù)方式的選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1臨床資料 收集錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院甲狀腺病區(qū)2017年1月至2019年7月收治的PTC合并HT患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①既往無(wú)甲狀腺手術(shù)史者；②經(jīng)術(shù)前甲狀腺功能檢查，甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAB)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAB)檢驗(yàn)值升高者；③術(shù)后病理由兩名有經(jīng)驗(yàn)病理醫(yī)生確診為：PTC合并HT；④均行雙側(cè)甲狀腺全切，同時(shí)進(jìn)行單側(cè)或雙側(cè)頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 既往有手術(shù)史者；②經(jīng)病理證實(shí)除PTC外的其他病理類型的甲狀腺癌者；③僅行患側(cè)甲狀腺腺葉切除，未行頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃者。

1.2方法 收集患者的診斷年齡、性別、腫瘤最大徑、是否為多灶、是否被膜侵犯、腺外侵犯、肌肉侵犯、脈管侵犯、TNM分期(采用AJCC第八版)〔5〕、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等臨床病理學(xué)資料。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS23.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、連續(xù)校正方法檢驗(yàn)、Logistic 回歸分析并繪制受試者工作特征(ROC)曲線。

2 結(jié) 果

2.1患者的臨床病理學(xué)特征 共納入PTC合并HT患者157例。年齡17～79歲，平均(46.9±11.6)歲；男10例，女147例。PTC合并HT頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析表明，頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤直徑、腺外侵及、肌肉侵犯、脈管侵犯顯著相關(guān)，而與年齡、性別、多灶性、被膜侵犯、TNM分期無(wú)顯著相關(guān)性。見(jiàn)表1。

表1 PTC合并HT頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析〔n(%)〕

2.2PTC合并HT頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析 多因素Logistic回歸分析表明，頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤直徑、脈管侵犯顯著相關(guān)，與腺外侵及、肌肉侵犯無(wú)關(guān)。見(jiàn)表2。

2.3利用ROC曲線確定診斷截點(diǎn) ROC曲線分析顯示腫瘤最大徑為0.65 cm時(shí)、脈管侵犯時(shí)約登指數(shù)最大,對(duì)應(yīng)的曲線下面積分別為0.706(95%CI0.621～0.790)和0.618(95%CI:0.518～0.718)，敏感性分別0.922和0.255，特異性分別為0.308和0.981。見(jiàn)圖1、圖2。

表2 PTC合并HT頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析 Logistic 回歸分析

圖1 PTC合并HT頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素腫瘤最大徑ROC曲線

圖2 判斷PTC合并HT頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素脈管侵犯ROC曲線

3 討 論

PTC是一種典型的親淋巴性腫瘤，在癌癥早期就會(huì)發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。HT的自身免疫反應(yīng)會(huì)持續(xù)作用于甲狀腺，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。部分研究顯示〔5〕：HT常導(dǎo)致甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)的破壞,引起甲狀腺激素分泌減少,反饋性引起促甲狀腺素(TSH)升高,過(guò)高的TSH作用于促甲狀腺激素受體(TSHR),長(zhǎng)期的過(guò)度刺激最終引起癌變，因此認(rèn)為HT是PTC發(fā)病的高危因素之一。也有研究推測(cè)〔7〕：HT 對(duì) PTC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響可能與HT自身免疫反應(yīng)有關(guān)，PTC 在合并HT 時(shí)，局部被大量的殺傷性 T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的抗體等浸潤(rùn)，而這些免疫細(xì)胞及抗體會(huì)殺死腫瘤細(xì)胞、阻止腫瘤擴(kuò)散。

HT 合并甲狀腺癌首先是由Dailey等〔8〕在20世紀(jì) 50 年代初提出的。Konturek等〔9〕研究發(fā)現(xiàn)PTC合并HT轉(zhuǎn)移至中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的風(fēng)險(xiǎn)是單純 PTC的4倍。相關(guān)研究〔10〕顯示年齡≥55歲為頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,具有更高的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，而有學(xué)者〔1,11〕研究年齡≤45歲是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。本研究根據(jù)新指南規(guī)定年齡以55歲節(jié)點(diǎn)，未發(fā)現(xiàn)其為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與上述研究不一致，考慮可能與本組研究要求全甲切除為納入標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。

有研究〔12,13〕表明多灶性為中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但Kim等〔14〕的研究中并未發(fā)現(xiàn)這種差異。本研究結(jié)果顯示多發(fā)灶與PTC合并HT的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并無(wú)顯著關(guān)聯(lián)，考慮既往研究淋巴結(jié)清掃術(shù)部分合用根治性頸部清掃術(shù)，提示病例相對(duì)嚴(yán)重。本研究結(jié)果提示雖然HT具有刺激腫瘤形成作用，但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移還是與疾病進(jìn)展相關(guān)。

Enewold等〔15〕通過(guò)對(duì)不同人種PTC的發(fā)病率升高及腫瘤直徑的研究發(fā)現(xiàn)，直徑≤1 cm與>5 cm的腫瘤呈相同倍數(shù)增長(zhǎng)。Lee等〔16〕的研究結(jié)果顯示，腫瘤直徑>0.7 cm的甲狀腺癌與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)。本研究結(jié)果顯示腫瘤直徑≥0.65 cm為中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建議對(duì)于直徑≥0.65 cm的腫瘤建議行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，不適合行消融等介入治療。

本研究還顯示腺外侵犯、肌肉侵犯、脈管侵犯為中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素，考慮合并上述因素時(shí)，腫瘤更具有侵襲性及潛在的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。尤其是脈管侵犯，患者可能有隱匿性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后隨訪中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)。

綜上，PTC合并HT，當(dāng)腫瘤直徑≥0.65 cm及脈管侵犯時(shí)頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)易轉(zhuǎn)移，建議患者行單側(cè)或雙側(cè)頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，減少術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移而行二次手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。本研究為甲狀腺癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的精準(zhǔn)治療提供一定理論依據(jù)。本研究納入的病例數(shù)相對(duì)較少，存在一定局限性，與其他研究相比存在抽樣誤差、選擇性偏倚等情況,HT合并PTC的具體致病機(jī)制有待進(jìn)一步探討。