【摘 要】慢性內(nèi)臟痛（chronic visceral pain，CVP）是由人體內(nèi)臟器官基礎(chǔ)疾病引發(fā)的多種疾病的常見癥狀之一。其原因包括血管機(jī)制、機(jī)械因素、持續(xù)炎癥和不明原因的功能機(jī)制。雖然其發(fā)病機(jī)制尚不明確，但近年來越來越多的研究已開始從神經(jīng)元轉(zhuǎn)向膠質(zhì)細(xì)胞。脊髓膠質(zhì)細(xì)胞，尤其是星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞在CVP中起重要作用。基于此，本研究對二者在CVP中的作用機(jī)制進(jìn)行闡述，包括細(xì)胞因子、趨化因子和神經(jīng)活性物質(zhì)的釋放以及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的改變。最后，由于CVP可發(fā)生在多種疾病中，針對星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞為藥用靶點(diǎn)治療疾病有廣闊的應(yīng)用前景。

【關(guān)鍵詞】慢性內(nèi)臟痛；星形膠質(zhì)細(xì)胞；小膠質(zhì)細(xì)胞；脊髓背角；發(fā)病機(jī)制

【中圖分類號(hào)】R3 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2023-10-17

慢性內(nèi)臟痛（chronic visceral pain，CVP）多起自于胸、腹、盆腔等內(nèi)臟器官病變，是胃腸道紊亂和許多其他疾病患者的常見癥狀之一。CVP也是人體保護(hù)性反應(yīng)，但在病因明確后，對CVP的有效治療能夠明顯減輕患者的痛苦。迄今，臨床上針對CVP的藥物治療，其療效仍不夠理想。CVP難以分類，其病因包括持續(xù)炎癥、血管（缺血）機(jī)制、癌癥、梗阻、機(jī)械因素和不明原因的功能機(jī)制。同時(shí)，感染性、非感染性以及自身免疫因素也可誘發(fā)慢性內(nèi)臟痛，如腸易激綜合征腹痛、非心源性胸痛、胰腺炎及子宮內(nèi)膜異位癥和慢性膀胱疼痛[1-2]。有研究稱，僅腸易激綜合征腹痛每年耗費(fèi)大量的醫(yī)療資源和治療費(fèi)用，嚴(yán)重影響患者的生活和工作[3]。

近年來，多項(xiàng)研究提示脊髓膠質(zhì)細(xì)胞可能通過分泌炎癥因子和改變細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路參與CVP 的形成和傳遞。之前，對膠質(zhì)細(xì)胞的研究主要集中于多發(fā)性硬化癥（multiplesclerosis，MS）和實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（experimentalautoimmune encephalomyelitis，EAE）[4]。因此，本文將主要對近年來星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞參與CVP的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述，為今后的研究和治療CVP提供依據(jù)和啟示。

1 星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的特征

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）中，膠質(zhì)細(xì)胞類型包含少突膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。其中，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞與內(nèi)臟痛關(guān)系密切。星形膠質(zhì)細(xì)胞體積大且數(shù)量較多，具有許多輻射突，以復(fù)雜而密切的方式交織在神經(jīng)元細(xì)胞體和纖維之間。有些在單個(gè)突觸周圍形成切口或面紗，突觸傳遞任務(wù)可以通過神經(jīng)末梢和這些膠質(zhì)元件之間的信號(hào)來完成。此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞還能夠控制細(xì)胞外空間的鉀水平，并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中發(fā)揮重要作用[5]。小膠質(zhì)細(xì)胞是巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞，起源于血液中單個(gè)細(xì)胞而不是神經(jīng)外胚層[5]。因此，它們能夠感知環(huán)境[6]，響應(yīng)細(xì)胞外信號(hào)，并通過吞噬作用吞噬不需要的神經(jīng)元碎片，從而維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常的細(xì)胞穩(wěn)態(tài)[7]。在生理?xiàng)l件下，“靜息”小膠質(zhì)細(xì)胞以THIK-1依賴的方式，它是1個(gè)雙孔結(jié)構(gòu)域K+通道，維持小膠質(zhì)細(xì)胞靜息電位，幫助小膠質(zhì)細(xì)胞不斷監(jiān)測周圍環(huán)境，清除受損細(xì)胞或感染因子，以維持組織穩(wěn)態(tài)[8]。

2 CVP激活脊髓膠質(zhì)細(xì)胞

2.1 CVP誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞活化

星形膠質(zhì)細(xì)胞對維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，有證據(jù)表明慢性疼痛可能是星形膠質(zhì)細(xì)胞“膠質(zhì)病變”所致[9]。當(dāng)機(jī)體受到疼痛刺激時(shí)，神經(jīng)末梢和受損細(xì)胞釋放的各種物質(zhì)可與星形膠質(zhì)細(xì)胞膜上相應(yīng)的受體結(jié)合并促進(jìn)其活化。本課題組通過研究發(fā)現(xiàn)，在腸易激綜合征慢性內(nèi)臟痛大鼠脊髓后角的星形膠質(zhì)細(xì)胞中膠質(zhì)細(xì)胞原纖維酸性蛋白表達(dá)明顯增加[10]。

另一方面，星形膠質(zhì)細(xì)胞不僅與神經(jīng)元之間存在雙向通信[11]，而且縫隙連接蛋白Cx43和泛聯(lián)蛋白1（Panx1）通道也發(fā)揮了重要作用[12]，即疼痛信號(hào)在神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞之間傳遞。星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間通過縫隙連接和通道，以及由未配對連接蛋白作用的半通道，形成了神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞之間的信號(hào)通路。因此，星形膠質(zhì)細(xì)胞可以受到來自神經(jīng)元的信號(hào)，被激活并參與慢性內(nèi)臟痛的發(fā)生和發(fā)展過程。然而，該通道可被Cx半通道和Panx通道阻滯劑部分抑制。相反，在大鼠或小鼠模型中，結(jié)節(jié)狀神經(jīng)元暴露于無Ca2+/Mg2+的溶液后，迷走神經(jīng)的電活動(dòng)明顯增加，Cx半通道開放的概率增加[13]。

2.2 CVP誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞活化

小膠質(zhì)細(xì)胞作為神經(jīng)系統(tǒng)的“巨噬細(xì)胞”，起到監(jiān)測內(nèi)部環(huán)境的穩(wěn)定性作用[14]。然而，在病理?xiàng)l件下，損傷可導(dǎo)致脊髓內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞明顯增生。膠質(zhì)增生是膠質(zhì)細(xì)胞對損傷的非特異性反應(yīng)，常表現(xiàn)為膠質(zhì)細(xì)胞的增生或肥大，小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)由分枝狀變?yōu)樽冃蜗x狀，胞體增大，突起縮短[15-16]。內(nèi)臟受到損傷或持續(xù)的炎癥刺激導(dǎo)致脊髓背角初級(jí)感覺神經(jīng)元的aδ 纖維和c-纖維末端釋放各種神經(jīng)遞質(zhì)，如谷氨酸（glutamic acid，Glu）、三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）、P物質(zhì)（substance P，SP）和降鈣素基因相關(guān)肽（calcito?nin gene related peptide，CGRP）。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠慢性內(nèi)臟痛時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞可以提高其吞噬髓鞘碎片能力并改善炎癥情況，從而改善腸易激綜合征內(nèi)臟痛[17]。與此同時(shí)，無菌性炎癥或受損和死亡細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生或釋放損傷相關(guān)分子模式（damage-associated mo?lecular pattern，DAMPs）[18]。DAMPs會(huì)與小膠質(zhì)細(xì)胞膜上相應(yīng)的受體結(jié)合，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞活化和增殖，促進(jìn)無菌性炎癥。

另一方面，小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)和功能也會(huì)隨著神經(jīng)元活動(dòng)的變化而發(fā)生動(dòng)態(tài)改變。研究表明，在基礎(chǔ)生理?xiàng)l件下，清醒小鼠的去甲腎上腺素能強(qiáng)力控制著小膠質(zhì)細(xì)胞對神經(jīng)元監(jiān)測的過程。這些發(fā)現(xiàn)表明，神經(jīng)元功能可以調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞活動(dòng)[19]；干擾素調(diào)節(jié)因子8（interferon regulatory factor 8，IRF8）和IL-1β的表達(dá)水平受Gi信號(hào)通路調(diào)控，可調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞活化和隨后的內(nèi)臟疼痛超敏反應(yīng)。因此，如果神經(jīng)元感受到疼痛刺激并在疼痛開始時(shí)產(chǎn)生動(dòng)作電位，小膠質(zhì)細(xì)胞就會(huì)激活。

2.3 星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的活化時(shí)間不同

雖然星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活方式幾乎相似，但兩者之間仍存在一些差異。有研究表明，CVP時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞先于星形膠質(zhì)細(xì)胞激活，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞具有自限性，后期持續(xù)呈降低水平，而星形膠質(zhì)細(xì)胞激活后在整個(gè)損傷期間持續(xù)存在[20-21]。在內(nèi)臟痛過程中存在小膠質(zhì)細(xì)胞-星形膠質(zhì)細(xì)胞信號(hào)通路，即活化的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6 和腫瘤壞死因子-α（tumornecrosis factor-α，TNF-α）等促炎因子作用于鄰近的星形膠質(zhì)細(xì)胞受體，激活星形膠質(zhì)細(xì)胞，改變其細(xì)胞膜上鈉離子和鈣離子通道的通透性，使其興奮和增殖。反過來，星形膠質(zhì)細(xì)胞通過其分泌的分子調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的表型和功能，從而增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用。雖然星形膠質(zhì)細(xì)胞在疼痛過程的早期被激活，但它們通常發(fā)生在小膠質(zhì)細(xì)胞被激活之后，在疼痛持續(xù)狀態(tài)下，它們也始終保持在應(yīng)答狀態(tài)。因此，脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞最初被激活，隨后形成持續(xù)的星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，這與慢性內(nèi)臟痛的誘導(dǎo)和維持密切相關(guān)。

3 脊髓活化膠質(zhì)細(xì)胞參與CVP維持

3.1 星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放內(nèi)源性傷害性因子

在CVP中，活化的脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞可在疼痛過程中釋放各種內(nèi)源性傷害性因子[22-23]，而星形膠質(zhì)細(xì)胞幾乎參與了所有持續(xù)性疼痛。星形膠質(zhì)細(xì)胞主要利用縫隙連接蛋白形成細(xì)胞間網(wǎng)絡(luò)的能力來影響疼痛過程。這些縫隙連接由亞型Cx30和Cx43的連接蛋白組成。它們作為一個(gè)半通道，在不受相鄰的半通道的阻礙時(shí)允許細(xì)胞間通信，并控制一些小分子，如ATP、Glu 和趨化因子（CCL2 和CXCL1）釋放到細(xì)胞外空間。此外，它們還可以直接激活受損的感覺神經(jīng)元。星形膠質(zhì)細(xì)胞與小膠質(zhì)細(xì)胞之間也存在相互作用：星形膠質(zhì)細(xì)胞Cx43釋放的ATP可通過P2X受體作用于小膠質(zhì)細(xì)胞，星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的趨化因子可激活小膠質(zhì)細(xì)胞，最終導(dǎo)致腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derivedneurotrophic factor，BDNF）的釋放和慢性疼痛[24]。

研究表明，鞘內(nèi)注射外源性BDNF可進(jìn)一步降低機(jī)械痛閾，促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞活化，并增加TNF-α和IL-1β的釋放，這一過程在疼痛的維持中起著重要作用。脊髓背角注射環(huán)磷酰胺后，BDNF-TrkB信號(hào)通路、Iba1、GFAP、p-p38、p-JNK、IL-1β、TNF-α 等表達(dá)進(jìn)一步增加。在CYP誘導(dǎo)的膀胱炎疼痛模型中，BDNF 通過BDNF-trkbp38/JNK信號(hào)通路促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞活化，釋放TNF-α和IL-1β，加重神經(jīng)炎癥，導(dǎo)致CVP[25]。另一方面，疼痛信號(hào)和內(nèi)環(huán)境變化激活的脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞也能夠直接釋放促炎因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）和趨化因子（如巨噬細(xì)胞趨化蛋白-1），并激活c-Jun氨基末端激酶（c-jun N-terminalkinase，JNK）和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1），從而增加和延長疼痛的持續(xù)時(shí)間。

3.2 小膠質(zhì)細(xì)胞釋放內(nèi)源性傷害性因子

脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)系統(tǒng)的“常駐組織的巨噬細(xì)胞”，當(dāng)發(fā)生病變時(shí)它立即被激活并對各種疼痛狀態(tài)作出反應(yīng)。脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元的相互作用也參與了慢性疼痛的維持[26]。雖然小膠質(zhì)細(xì)胞在疼痛維持中發(fā)揮的作用不如星形膠質(zhì)細(xì)胞，但它們也是疼痛的重要參與者。激活后可釋放多種促炎細(xì)胞因子，包括IL-1β和TNF-α[27]。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的大量TNF-α是所謂的神經(jīng)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵組成部分，在疼痛的啟動(dòng)和維持中起關(guān)鍵作用[28]。有研究發(fā)現(xiàn)[29]，天麻素通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）、TNF-α、細(xì)胞周期蛋白d1（cyclinD1）和Ki67的表達(dá)，抑制活化小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和炎癥反應(yīng)。

另一方面，內(nèi)臟的傷害性刺激增強(qiáng)了脊髓和高級(jí)腦中樞的敏感性，這個(gè)過程被稱為中樞敏化，它維持內(nèi)臟疼痛并引起初始損傷部位以外的廣泛疼痛[30]。中樞敏化可部分維持慢性內(nèi)臟痛，其機(jī)制可能與痛覺閾值下調(diào)有關(guān)，即使是很輕微的刺激也能引起疼痛感，并增加人體感到疼痛的時(shí)間。小膠質(zhì)細(xì)胞在中樞敏化和突觸可塑性重塑中起重要作用，與腸易激綜合征、胰腺炎、子宮內(nèi)膜異位癥和慢性膀胱炎等疼痛性疾病的慢性化有關(guān)[31]。痛覺刺激激活的小膠質(zhì)細(xì)胞在中樞敏化中起重要作用。它們可以釋放多種細(xì)胞因子和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，包括ATP、BDNF、一氧化氮（NO）、前列腺素等，在周圍的興奮性突觸（易化）和抑制性突觸（去抑制）誘導(dǎo)局部中樞敏化。P2X4R主要在小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，在神經(jīng)系統(tǒng)的信息傳遞和疼痛的形成中起著至關(guān)重要的作用。它依賴ATP配體門控離子通道受體，ATP可以激活該受體。激活的P2X4R 可以打開細(xì)胞膜上的離子通道（鈉、鈣內(nèi)流和鉀外流），激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路，增強(qiáng)腸道疼痛感覺信號(hào)的傳遞[32]。這一過程可使CNS敏化，誘發(fā)或加重疼痛。在反復(fù)社交失敗（RSD）模型中，心理社會(huì)應(yīng)激激活小膠質(zhì)細(xì)胞，增加神經(jīng)炎癥信號(hào)，并增強(qiáng)疼痛[33]。

因此，脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞不僅分泌多種促炎細(xì)胞因子和趨化因子來產(chǎn)生和加劇內(nèi)臟疼痛，而且還釋放一些作用于疼痛轉(zhuǎn)導(dǎo)神經(jīng)元的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，產(chǎn)生內(nèi)臟痛超敏反應(yīng)并維持疼痛[34]。CVP下脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞的功能見圖1。首先，脊髓背角對臟器的損傷或持續(xù)炎癥刺激，脊髓背角初級(jí)感覺神經(jīng)元的aδ纖維和C-纖維末梢會(huì)釋放多種神經(jīng)遞質(zhì)，包括ATP、CGRP、SP和Glu。所有這些因子都會(huì)與小膠質(zhì)細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化和增殖。然后，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞可以釋放大量的促炎細(xì)胞因子如IL-1 和TNF-α產(chǎn)生疼痛，以及一些神經(jīng)調(diào)節(jié)因子如BDNF 和NO 誘導(dǎo)中樞敏化。

4 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路變化與疼痛的關(guān)系

激活的脊髓膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)某些信號(hào)通路的改變也有助于CVP 的發(fā)生。目前研究較多的是絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）信號(hào)通路、NF-κB信號(hào)通路、Wnt信號(hào)通路、jak/STAT信號(hào)通路等。

4.1 MAPKs

首先，該家族包括細(xì)胞內(nèi)的MAPKs組成，包括c-Jun氨基末端激酶（JNK）和絲裂原活化蛋白激酶p38 家族（p38MAPK），以及細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signalregulatedkinase，ERK）轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑組成[35]。MAPKs被激活，并進(jìn)一步誘導(dǎo)對疼痛至關(guān)重要的下游信號(hào)傳導(dǎo)。在CVP的刺激下，它將細(xì)胞外刺激傳遞到細(xì)胞核，然后依次激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。在這種情況下，許多促炎細(xì)胞因子、趨化因子和生長因子可以從膠質(zhì)細(xì)胞中釋放出來，參與疼痛過敏和疼痛維持[36]。細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶與內(nèi)臟痛之間的關(guān)系已得到更充分的研究。在炎癥性慢性內(nèi)臟痛大鼠模型中，microRNA能夠抑制大鼠ERK信號(hào)通路，從而增強(qiáng)右美托咪定對內(nèi)臟炎性痛的鎮(zhèn)痛作用[37]。P2Y1受體是調(diào)節(jié)人結(jié)腸平滑肌興奮性的重要藥理學(xué)靶點(diǎn)，在腸易激綜合征內(nèi)臟痛大鼠模型中也可介導(dǎo)下游MAPK/ERK信號(hào)通路誘導(dǎo)脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞活化。激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性釋放內(nèi)源性Glu，從而參與疼痛。在此基礎(chǔ)上，抑制P2Y1受體介導(dǎo)的MAPK/ERK 信號(hào)通路可有效抑制脊髓膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）的mRNA和蛋白表達(dá)，減少星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子IL-6、IL-1和TNF-α，從而減輕大鼠內(nèi)臟高敏感，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[38]。同樣，在慢性炎癥性內(nèi)臟疼痛大鼠模型中，抑制脊髓MAPK信號(hào)通路中蛋白的磷酸化可下調(diào)ERK、JNK和p38通路蛋白的表達(dá)。然而，它主要通過調(diào)節(jié)ERK通路蛋白來為提供足夠的鎮(zhèn)痛效應(yīng)[39]。

4.2 NF-κB

NF-κB在幾乎所有細(xì)胞類型中均有表達(dá)，主要分為經(jīng)典途徑（RelA/p50）和非經(jīng)典途徑（RelB/p52）。經(jīng)典通路的激活調(diào)節(jié)了眾多促炎細(xì)胞因子和趨化因子基因的表達(dá)，參與炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)等多種機(jī)體活動(dòng)[40]，并誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，在CVP的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子3（tumor necrosis factor receptor-associated factor3，TRAF3）抑制TNF-α 誘導(dǎo)的p100 在NF-κB 中的聚集和IKK（NF-κB inhibitory protein kinase）復(fù)合體的激活，從而增加NIK（NF-κB inducible kinase）的表達(dá)，啟動(dòng)RelA/p50通路產(chǎn)生疼痛[41]。相反，非經(jīng)典途徑中的RelB與未加工的p100結(jié)合，形成一個(gè)轉(zhuǎn)錄惰性p100：RelB復(fù)合體。如果IKKα（κB激酶抑制劑）蛋白表達(dá)上調(diào)，它會(huì)誘導(dǎo)p100蛋白水解產(chǎn)生p52并與RelB形成異二聚體，這是非典型NF-κB信號(hào)通路的標(biāo)志。此時(shí)，RelB的高表達(dá)不僅調(diào)節(jié)IκBα的穩(wěn)定性，反向抑制NF-κB經(jīng)典通路的激活，從而抑制炎癥，還可改善星形膠質(zhì)細(xì)胞的耐受性，緩解疼痛[42-43]。

4.3 Wnt信號(hào)通路

Wnt信號(hào)通路是指由細(xì)胞外Wnt信號(hào)刺激誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。主要包括依賴Wnt/β-catenin（經(jīng)典）通路和非依賴β-catenin（非經(jīng)典）通路，后者又可進(jìn)一步分為平面細(xì)胞極性（PCP）通路和Wnt/Ca2+通路。PCP通路調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)、定向細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和JNK激活。非經(jīng)典的Wnt/Ca2+途徑通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放或細(xì)胞外間隙Ca2+內(nèi)流誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高在CVP中發(fā)揮重要作用[44]。不同的Wnt蛋白可以啟動(dòng)不同的信號(hào)通路，如Wnt2b或Wnt3激活經(jīng)典Wnt 信號(hào)，而Wnt5a 和Wnt11 通常激活非經(jīng)典Wnt 信號(hào)[45]。此外，IL-8是一種主要由神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的趨化因子，在炎癥或損傷時(shí)募集中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞進(jìn)入大腦。研究發(fā)現(xiàn)，在星形膠質(zhì)細(xì)胞中，β-catenin負(fù)調(diào)控IL-8的轉(zhuǎn)錄，而其經(jīng)典的轉(zhuǎn)錄伙伴，如TCF/LEF轉(zhuǎn)錄因子（TCF1，TCF3，TCF4和LEF1）和轉(zhuǎn)錄激活因子2（ATF2），正調(diào)控IL-8的轉(zhuǎn)錄[46]。

4.4 JAK/STAT

Janus激酶（JAK）是非受體蛋白復(fù)合物激酶家族成員，由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2 4個(gè)成員組成。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6。JAK/STAT信號(hào)通路可受到睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、白血病抑制因子和心肌營養(yǎng)素-1的調(diào)控，激活的JAK/STAT信號(hào)通路可促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞分化[47]。分子和遺傳學(xué)研究表明，主要機(jī)制可能是STAT3促進(jìn)細(xì)胞周期基因表達(dá)和調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的能力。在免疫細(xì)胞中，STAT3是一種細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄激活因子，而在星形膠質(zhì)細(xì)胞中，STAT3也調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，通過藥物抑制JAK/STAT3通路來降低星形膠質(zhì)細(xì)胞中IL-6，IL-1β，IL-4和血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)[48]。此外，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的IL-6可以激活JAK/STAT 信號(hào)通路，其中STAT 家族的STAT3再次能夠促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞活化，并在疼痛傳遞中發(fā)揮促進(jìn)作用[49]。

5 總結(jié)與展望

過去10年對膠質(zhì)細(xì)胞的研究表明，脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞不僅對神經(jīng)元發(fā)揮支持和營養(yǎng)作用，而且對CVP的啟動(dòng)和維持也有重要影響。因?yàn)樗鼈兗せ詈罂舍尫哦喾N炎癥介質(zhì)啟動(dòng)疼痛，同時(shí)產(chǎn)生各種神經(jīng)元/膠質(zhì)細(xì)胞興奮性物質(zhì)直接作用于痛覺轉(zhuǎn)導(dǎo)神經(jīng)元，觸發(fā)中樞敏化，維持疼痛。此外，脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)各種信號(hào)通路的改變也影響了它們的功能，從而進(jìn)一步分泌各種加劇疼痛的因子。目前的大多數(shù)研究都在探索已確定機(jī)制的上游或下游，但缺乏完整的信號(hào)通路的闡明，關(guān)于膠質(zhì)細(xì)胞參與CVP的機(jī)制研究還比較有限，有許多問題需要解決。例如，雖然脊髓膠質(zhì)細(xì)胞激活的機(jī)制已被確定，但哪些分子或通路在膠質(zhì)細(xì)胞參與疼痛中起主導(dǎo)作用仍需實(shí)驗(yàn)來確定。通過不斷地實(shí)驗(yàn)和探索，本課題組認(rèn)為，CVP發(fā)生時(shí)介導(dǎo)參與脊髓膠質(zhì)細(xì)胞激活的相關(guān)分子以及相關(guān)信號(hào)傳遞通路均可能成為潛在的CVP臨床治療靶點(diǎn)。

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（責(zé)任編輯：李青穎）