【摘 要】呼吸機相關(guān)性肺炎是重癥監(jiān)護病房危重患者死亡的主要原因之一，有關(guān)其病理生理機制以及干預(yù)治療的研究已成為近年來急危重癥醫(yī)學(xué)科研究人員的熱點話題。受臨床研究各種因素的影響，近幾十年來國內(nèi)外已經(jīng)建立了多種呼吸機相關(guān)性肺炎動物模型以了解其機制和病程特點，但都不能完整重現(xiàn)疾病的主要致病機制。因此本文就近年來常用的呼吸機相關(guān)性肺炎模型進展做簡要的概述總結(jié)。

【關(guān)鍵詞】呼吸機相關(guān)性肺炎；實驗動物；病原菌；機械通氣

【中圖分類號】R692.2 【文獻標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2024-06-14

呼吸機相關(guān)性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）是機械通氣的常見并發(fā)癥[1]。VAP被定義為氣管插管或氣管切開患者接受機械通氣或撤機、拔管48 h后發(fā)生的肺炎[2]。我國研究顯示，機械通氣患者中VAP 的發(fā)病率為9.7%～48.4%，病死率為21.2%～43.2% [3-5]。國外研究數(shù)據(jù)顯示，在重癥監(jiān)護病房（intensive care unit，ICU）中，VAP患者的死亡風(fēng)險高出2～10倍，可能高達70%[6-7]。VAP的發(fā)生會導(dǎo)致通氣時間延長，住院時間延長，增加醫(yī)療費用，導(dǎo)致脫機困難甚至威脅患者生命安全[8-9]。VAP的診斷基于胸部影像學(xué)顯示新出現(xiàn)或進展性的浸潤影、實變影或玻璃影，加上下列3種臨床癥候中的2種或以上：①發(fā)熱，體溫gt;38 ℃；②膿性氣道分泌物；③外周血白細(xì)胞計數(shù)gt;10×109/L或lt;4×109/L[10]。本文就近年來常用的呼吸機相關(guān)性肺炎模型進展做簡要的概述總結(jié)。

1 呼吸機相關(guān)性肺炎的病理生理學(xué)

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為口咽部分泌物的吸入使病原體到達下呼吸道是VAP的主要發(fā)病機制：氣管插管使原來相對無菌的下呼吸道直接暴露于外界，口咽部定植菌大量繁殖并在各種因素（氣囊放氣或壓力不足等）作用下通過氣囊與氣管壁之間的縫隙進入下呼吸道[11]。同時氣管插管干擾了患者的有效咳嗽，影響纖毛的清除功能，氣道保護能力降低；各種原因（吸痰等）導(dǎo)致氣管插管內(nèi)外表面的生物被膜脫落，引起小氣道阻塞等導(dǎo)致VAP的發(fā)生[12]?；杳曰蛏疃孺?zhèn)靜、呼吸心臟驟停、或通過呼吸機回路感染等是其他可能的機制[13]。目前逐漸有新的研究提出氣道微生物群失調(diào)也許是VAP發(fā)生的原因之一，Woo S等[14]發(fā)現(xiàn)肺炎組和非肺炎組的主要呼吸道微生物群組成不同，在機械通氣的環(huán)境下肺部細(xì)菌多樣性降低[15]。同時機械通氣在肺部引發(fā)炎癥反應(yīng)與細(xì)胞因子水平升高有關(guān)，包括白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）以及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosisfactor-α，TNF-α）[16-17]。VAP的分子發(fā)病機制目前仍尚未明確。

2 動物模型的建立

動物模型提供了一個獨特的機會來研究一些不完全了解的涉及VAP的機制，如炎癥的作用以及對抗菌藥物治療的反應(yīng)等。機械通氣動物接種高濃度病原體誘導(dǎo)的VAP實驗?zāi)Ｐ陀兄谘芯縑AP中炎癥的局部和全身反應(yīng)，并再現(xiàn)了與臨床研究相當(dāng)?shù)募毙苑螕p傷、疼痛反應(yīng)、心血管事件和免疫調(diào)節(jié)等生物學(xué)機制[13]。同時VAP動物模型具有可精確控制重要變量的優(yōu)點，如感染控制的精確時間、感染病原菌的控制、通氣方法等。

2.1 實驗動物選擇

2.1.1 VAP大型動物模型 大多數(shù)動物研究是在哺乳動物中進行的，超過一半的感染模型如膿毒癥等研究是在嚙齒動物中進行的。嚙齒類動物模型因其體積小、繁殖率高、價格低廉、易于操作而被廣泛應(yīng)用。然而嚙齒類動物與人類具有較多差異：如呼吸道解剖（沒有細(xì)支氣管，氣管下方?jīng)]有黏膜下腺體等），呼吸道生理（咳嗽反射弱），模式識別受體（toll樣受體的表達和配體特異性），抗菌分泌物（溶菌酶的分泌模式）等[18]。與嚙齒類動物相比，大型動物物種是相對異質(zhì)性的遺傳模型，以更相似的方式代表人類機體[19]。因此，一些大型動物模型被用于VAP以及其他感染性疾病等相關(guān)性研究，如狗、貓、豬、羊、兔和各種靈長類動物[20]。但由于公眾對寵物物種的擔(dān)憂，狗和貓的模型大多被豬和羊所取代。而因為綿羊的順從性，綿羊常被用于肺病理生理學(xué)慢性模型研究。人類和豬在解剖學(xué)和腎臟、心血管和胃腸道生理學(xué)方面的等價性使豬成為值得實驗的模型。非人類靈長類動物如狒狒、食蟹猴等，由于倫理要求、巨大的成本和人畜共患疾病傳播可能等因素，常被限制研究。

20 世紀(jì)80 年代，有研究發(fā)表了第1 個使用狒狒建立的機械通氣動物院內(nèi)獲得性肺炎動物模型[21]。此后不久，Marquette CH等[22]使機械通氣4 d的仔豬持續(xù)發(fā)展為自發(fā)性肺炎。研究通常使用體質(zhì)量不超過30 kg的仔豬，使炎癥暴發(fā)期間的血流動力學(xué)更容易控制。在豬接種支氣管和感染病原體之前，必須使用頭孢曲松或氨芐西林等抗生素，以防止內(nèi)源性菌群引起的感染。雖然這些模型使人們能夠了解肺炎的一些機制，包括但不限于肺炎的發(fā)病機制、細(xì)胞/趨化因子/細(xì)胞因子反應(yīng)以及動物對各種治療的反應(yīng)，但這些大動物模型都有缺點。例如，當(dāng)豬插管數(shù)天，它們會發(fā)生VAP，但誘發(fā)病原體通常是多殺巴斯德氏菌或豬鏈球菌，而不是臨床相關(guān)的病原體，如銅綠假單胞菌。此外，在基礎(chǔ)肺損傷和細(xì)菌接種方法方面也存在很大差異。并且這些模型不能重現(xiàn)口咽病原體的吸入這一主要致病機制。為解決這一局限性，Bassi GL等[23]提出了一種新的VAP豬模型。該模型用帶Hi-Lo套囊的氣管導(dǎo)管進行氣管插管，通氣72 h，氣管插管后即刻即4 h后給予銅綠假單胞菌注入，并于72 h后進行組織學(xué)和微生物學(xué)研究以確認(rèn)VAP。然而該模型也存在呼吸機設(shè)置（潮氣量設(shè)置、無呼氣末正壓）及無法證明肺炎不是通過直接接種接種的細(xì)菌引起等弱點。

2009年，張劍榮等[24]報道了使用家兔建立呼吸機相關(guān)性肺炎模型，該模型在家兔經(jīng)口氣管插管機械通氣24 h后從氣管內(nèi)注入銅綠假單胞菌菌液，通過監(jiān)測兔子生命體征及對比接種細(xì)菌9 h、24 h后家兔肺泡灌洗液培養(yǎng)、肺組織病理改變識別VAP的發(fā)生。有研究用銅綠假單胞菌建立的VAP兔子模型概括了急性呼吸窘迫綜合征的標(biāo)志性特征，包括急性肺損傷和炎癥、細(xì)菌從肺部傳播到其他重要器官、血氧分壓進行性降低等[25]。最近，Petraitis V 等[26]在呼吸機相關(guān)的細(xì)菌性肺炎的背景下，開發(fā)了由碳青霉烯類耐藥銅綠假單胞菌產(chǎn)生的VAP兔子模型。研究選取持續(xù)中性粒細(xì)胞減少兔子，反映了免疫功能低下患者的發(fā)病機制和臨床過程。同時該研究采用了一種新的氣管插管方法，這種插管途徑減去了積極的麻醉，使動物能夠在插管的同時行走，減少了鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜抑制嘔吐反射的需要。

總的來說，雖然大型動物模型具有與人類相似的解剖學(xué)生理特點的優(yōu)點且炎癥爆發(fā)時血流動力學(xué)更易控制，但這些模型的誘發(fā)病原體與臨床具有差異性，且在基礎(chǔ)肺損傷與細(xì)菌接種方法上也有較大差異，最重要的是這些模型不能重現(xiàn)口咽病原體吸入這一主要致病機制。目前使用較多的為豬、兔模型。與其他模型相比，兔模型具有明顯的優(yōu)勢。兔子的大小發(fā)揮了關(guān)鍵作用，它提供了足夠大的約15 g的肺，遠大于1 g的小鼠肺。小鼠的肺體積較小，易造成因進行性肺炎而迅速死亡的問題，比如氣管內(nèi)接種產(chǎn)生的小膿腫將在大約48 h內(nèi)迅速在小1 g體積的肺內(nèi)演變?yōu)榭焖僦旅姆窝?。同時兔子的生理敏感性與人類相當(dāng)，兔肺的解剖結(jié)構(gòu)也類似于人類。

2.1.2 VAP小型動物模型 目前VAP小鼠模型多用來進行炎癥反應(yīng)、臟器損傷及藥物治療療效機制靶點等研究，如Nielsen TB等[27]通過建立小鼠口咽吸入性肺炎模型模擬VAP發(fā)病機制，方平等[28]在新生VAP小鼠上研究炎癥因子變化與肺炎的相關(guān)性，也有研究在VAP 小鼠中發(fā)現(xiàn)阻斷HMGB1/RAGE通路可減輕機械通氣導(dǎo)致的二次肺損傷[29-30]。雖然小鼠在測定細(xì)菌負(fù)荷、死亡率、免疫應(yīng)答方面相對簡單，但由于其肺小氣管樹與人類的明顯不同以及肺內(nèi)不同的細(xì)菌沉積等仍是其缺陷[19]。此外，還有經(jīng)過遺傳操作的小鼠模型如基因敲除等，可能有助于進一步了解肺炎的分子機制。也有研究者采用大鼠進行研究，主要包括VAP引起炎癥性肺損傷機制、機械通氣誘導(dǎo)的損傷機制及不同治療方法產(chǎn)生的作用機制幾大方面，如參考麻醉機致肺炎大鼠模型的方法[31]建立VAP 模型后研究Racl/MAPK/ERK 通路、HMGB1/TLR4 信號通路對VAP肺損傷的影響[32-33]、王瑞明[34]在大鼠模型上觀察急腹癥Ⅲ號對VAP 小腸形態(tài)的影響及作用機制、Prazak J等[35]研究發(fā)現(xiàn)噬菌體療法可提高耐甲氧西林金黃色葡萄球菌VAP大鼠的存活率并減少肺部細(xì)菌負(fù)荷等。此外，作者團隊為探索中性粒細(xì)胞歸巢及胞外誘捕網(wǎng)在VAP的影響及針灸的干預(yù)作用時亦選取了大鼠進行VAP造模[36]，并在前人的造?；A(chǔ)上[37]進行了一定的改進，更符合目前對VAP概念及診斷的認(rèn)識。

雖然大鼠、小鼠作為VAP模型具有陽性率高、易得到較多數(shù)量菌體、便于操作、重復(fù)性好、繁殖速度快及實驗室實用性等優(yōu)點，同時經(jīng)過遺傳操作的大小鼠模型更適用于研究分子機制及新藥靶點；但也因為其體積小，菌液直接注射入肺使得細(xì)菌大量快速繁殖，且易產(chǎn)生機械通氣損傷，造成動物在短時間內(nèi)大量死亡，不利于研究，同時與大型動物一樣，也存在病原體差異性及肺小支氣管等生理差異性的不同。

2.2 感染模型的制備

VAP通常由細(xì)菌感染引起，合并免疫缺陷的患者可合并病毒或真菌感染，然而常見病原菌的分布及其耐藥性特點受地區(qū)、醫(yī)院等級、患者人群及暴露于抗菌藥物的情況等因素影響也有不同。根據(jù)病原菌的分布情況（表1）[10]，在進行VAP造模時，國內(nèi)外研究大多均選擇銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌以及不動桿菌等病原體直接誘導(dǎo)形成肺部感染。制備方法多選擇經(jīng)氣管插管或氣管切開管道注射菌液（具體菌液量因動物類型以及體重不同具有差異），注射完畢后豎起動物保持直立體位使菌液均勻進入肺組織。然而由于不同動物肺內(nèi)細(xì)菌沉積與人類生理特性有所不同，且有病原體直接誘導(dǎo)感染也與臨床經(jīng)機械通氣相關(guān)病原體引發(fā)二次炎癥損傷不同，這些動物模型仍無法完全復(fù)制人類VAP感染特點。

2.3 機械通氣策略

2.3.1 通氣方式及時機的選擇 臨床患者通氣方式分為無創(chuàng)及有創(chuàng)呼吸機輔助通氣，由于ICU患者通常長時間接受高氧甚至純氧輔助氧療，因此Gauthier AG 等[29]將雄性C57BL小鼠暴露于氧濃度在95%以上的有機玻璃中48 h后，氣管內(nèi)注射銅綠假單胞菌進行VAP造模，高氧通氣72 h后對小鼠的肺部情況及生化指標(biāo)進行評估。而Aguiar-Alves F等[38]則在對兔子進行麻醉后用3. 0 mm小兒氣管插管對兔子進行經(jīng)口插管，氣囊充氣至18～20 mmHg，后經(jīng)氣管插管連接至獸用麻醉輸送呼吸機進行輔助通氣，在通氣開始后2～3 h將銅綠假單胞菌菌株直接滴入肺部，然后監(jiān)測兔子感染后36～60 h的死亡率、肺部炎癥情況及肺水腫情況；Tsay TB等[39]根據(jù)氣管切開有創(chuàng)呼吸通氣將銅綠假單胞菌經(jīng)鼻滴入C57BL小鼠肺部中，48 h后麻醉小鼠，并在嘴巴下方1 cm處切開頸部，分離肌肉，用0.5 cm 21G針頭插管打開氣管，連接呼吸機通氣3 h后對小鼠肺組織細(xì)菌計數(shù)、中性粒細(xì)胞浸潤及肺泡灌洗液進行觀察。

目前VAP 模型通氣方法主要為氣管插管及氣管切開法，實驗人員可以直接觀察和控制注入氣管的菌液量并夠保證菌液全部進入肺部，每個動物接受的菌量一致，模型穩(wěn)定性高。但氣管插管操作相對復(fù)雜，插管成功率較低，且反復(fù)刺激動物喉部易使其喉部出現(xiàn)黏膜水腫，氣道分泌物增加導(dǎo)致窒息，還可導(dǎo)致氣道軟骨斷裂造成漏氣發(fā)生術(shù)后感染；而氣管切開術(shù)對動物造成的創(chuàng)傷較大，手術(shù)可能影響實驗結(jié)果，另外菌液從氣道直接注射入肺也使模型易于死亡。關(guān)于通氣時機，既往研究模型多采用先機械通氣24～72 h后注射菌液造成感染或機械通氣的同時即注射菌液2 種模式，然而這兩種模式均不能復(fù)刻口咽病原體吸入的致病機制，與臨床VAP的概念及診斷具有差異。筆者團隊在此基礎(chǔ)上進行了模型改進[36]：將大鼠在注射菌液72 h后拍攝胸片提示大鼠肺部存在炎癥后再進行機械通氣48 h，復(fù)查胸片提示炎癥加重最終證明VAP的形成。此外在操作時應(yīng)注意注菌時速度須緩慢、均勻，注射菌液過快易致菌液咳出，或可導(dǎo)致急性肺損傷或死亡，同時密切觀察動物的反應(yīng)，若出現(xiàn)呼吸急促或者掙扎，應(yīng)立即停止操作。

2.3.2 呼吸機參數(shù)設(shè)置 呼吸機參數(shù)的選擇則根據(jù)動物模型的不同而存在差異，Prazak J等[35]將麻醉后的兔子予以機械通氣（潮氣量10 mL/kg、呼氣末正壓5 cm H2O、呼吸頻率50次/min、氧濃度35%）4 h后，經(jīng)氣管插管滴入耐甲氧西林葡萄球菌菌株進行造模；de Winter FHR等[40]選擇了不同潮氣量對大鼠模型進行研究，他們使用了3 種通氣方案：①小潮氣量5 mL/kg，吸氣峰壓7 cm H2O，呼氣末正壓4 cm H2O、呼吸頻率80次/min，吸呼比1∶2，氧濃度21%，通氣2 h；②中潮氣量8 mL/kg、吸氣峰壓10 cm H2O、呼氣末正壓4 cm H2O、呼吸頻率60次/min，通氣2 h；③大潮氣量25 mL/kg、吸氣峰壓26 cm H2O、呼氣末正壓O、呼吸頻率40次/min，通氣2 h。隨后對機械通氣的大鼠進行氣管內(nèi)滴注銅綠假單胞菌，感染后24 h后進行取材檢測發(fā)現(xiàn)，機械通氣大鼠的炎性因子均顯著高于對照組。李冠勝等[41]將大鼠氣管內(nèi)滴入肺炎克雷伯菌株72 h，對大鼠進行機械通氣（潮氣量12 mL/kg、呼吸頻率70次/min、氧濃度100%）。為防止體位引起的肺不張，每隔30 min行2～3次大潮氣量通氣，每天連續(xù)通氣5 h，持續(xù)2 d后行胸部CT，取組織及肺泡灌洗液觀察大鼠的肺部炎癥情況。

3 總結(jié)與展望

呼吸機相關(guān)性肺炎動物模型有助于本課題組對疾病發(fā)病機制的理解、評估治療療效以及測試和開發(fā)新的治療策略。本綜述總結(jié)發(fā)現(xiàn)目前VAP造模以小鼠、大鼠、家兔、豬為主，同時在感染病原菌及機械通氣時機、呼吸機參數(shù)設(shè)置等多方面均有不同差異，暫無明確統(tǒng)一的造模方法，目前的造模方法仍不能完全涵蓋人類VAP的病理機制及生物學(xué)變化。盡管造模方法略有不同，但所有模型思路均以致力于復(fù)刻人類VAP定義及發(fā)病機制為主。隨著對VAP的研究及認(rèn)識日益加深，未來的研究仍存在如何建立一個盡可能符合人類VAP機制反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)模型，更好地務(wù)于VAP患者的研究。

參考文獻

[1] Kourbeti IS，Vakis AF，Papadakis JA，et al. Infections in traumatic

brain injury patients[J]. Clin Microbiol Infect，2012，18（4）：359-364.

[2] 于翠香，王西艷.《 中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機相關(guān)性肺

炎診斷和治療指南（2018年版）》解讀[J]. 中國醫(yī)刊，2021，7（9）：951-

953.

Yu CX，Wang XY. Interpretation of the guidelines for the diagnosis and

treatment of ventilator-associated pneumonia in adult hospitals of China

（2018）[J]. Chin J Med，2021，7（9）：951-953.

[3] 張冬青，陳 杰，劉軍英，等. 十年間重癥監(jiān)護病房呼吸機相關(guān)

性肺炎耐藥菌的臨床分析[J]. 上海醫(yī)學(xué)，2013（4）：338-341.

Zhang DQ，Chen J，Liu JY，et al. Drug-resistance bacteria in patients

with ventilator-associated pneumonia in intensive care unit between

2001 and 2010[J]. Shanghai Med J，2013（4）：338-341.

[4] 張軍艷，何啟強，周 波，等. ICU患者發(fā)生呼吸機相關(guān)性肺炎

的危險因素分析[J]. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2015，1（15）：3467-3469.

Zhang JY，He QQ，Zhou B，et al. Risk factors for ventilator-associated

pneumonia in ICU patients[J]. Chin J Nosocomiology，2015，1（15）：

3467-3469.

[5] Xie DS，Xiong W，Lai RP，et al. Ventilator-associated pneumonia

in intensive care units in Hubei Province，China：a multicentre prospec?

tive cohort survey[J]. J Hosp Infect，2011，78（4）：284-288.

[6] Society AT，America IDSO. Guidelines for the management of

adults with hospital-acquired，ventilator-associated，and healthcareassociated

pneumonia[J]. Am J Respir Crit Care Med，2005，171（4）：

388-416.

[7] Torres A，Niederman MS，Chastre J，et al. International ERS/

ESICM/ESCMID/ALAT guidelines for the management of hospitalacquired

pneumonia and ventilator-associated pneumonia：Guidelines

for the management of hospital-acquired pneumonia（HAP）/ventilatorassociated

pneumonia（VAP） of the European Respiratory Society

（ERS），European Society of Intensive Care Medicine（ESICM），Euro?

pean Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases

（ESCMID） and Asociación Latinoamericana del Tórax（ALAT）[J]. Eur

Respir J，2017，50（3）：1700582.

[8] Metersky ML，Kalil AC. Management of ventilator-associated

pneumonia：guidelines[J]. Clin Chest Med，2018，39（4）：797-808.

[9] 陳洪英，李愛琴，王曉瓊，等. 重癥監(jiān)護病房重癥患者呼吸機相

關(guān)肺炎的病原菌特點及來源的研究[J]. 中國消毒學(xué)雜志，2020，37

（10）：730-732.

Chen HY，Li AQ，Wang XQ，et al. Study on the characteristics and

sources of pathogenic bacteria of ventilator-associated pneumonia in

critically ill patients of ICU[J]. Chin J Disinfect，2020，37（10）：730-

732.

[10] 瞿介明，施 毅. 中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機相關(guān)性肺

炎診斷和治療指南（2018年版）的更新與解讀[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜

志，2018，41（4）：244-246.

Qu JM，Shi Y. Update and interpretation of guidelines for diagnosis and

treatment of hospital-acquired pneumonia and ventilator-associated

pneumonia in China adult hospital（2018 edition）[J]. Chin J Tuberc

Respir Dis，2018，41（4）：244-246.

[11] Nseir S，Zerimech F，F(xiàn)ournier C，et al. Continuous control of tra?

cheal cuff pressure and microaspiration of gastric contents in critically

ill patients[J]. Am J Respir Crit Care Med，2011，184（9）：1041-1047.

[12] Dalhoff K，Ewig S，Group GD，et al. Adult patients with nosoco?

mial pneumonia：epidemiology，diagnosis，and treatment[J]. Dtsch Arz?

tebl Int，2013，110（38）：634-640.

[13] Pulido L，Burgos D，García Morato J，et al. Does animal model on

ventilator-associated pneumonia reflect physiopathology of sepsis

mechanisms in humans？[J]. Ann Transl Med，2017，5（22）：452.

[14] Woo S，Park SY，Kim Y，et al. The dynamics of respiratory micro?

biota during mechanical ventilation in patients with pneumonia[J]. J

Clin Med，2020，9（3）：638.

[15] Emonet S，Lazarevic V，Leemann Refondini C，et al. Identifica?

tion of respiratory microbiota markers in ventilator-associated pneumo?

nia[J]. Intensive Care Med，2019，45（8）：1082-1092.

[16] Vaneker M，Halbertsma FJ，van Egmond J，et al. Mechanical ven?

tilation in healthy mice induces reversible pulmonary and systemic cyto?

kine elevation with preserved alveolar integrity：an in vivo model using

clinical relevant ventilation settings[J]. Anesthesiology，2007，107（3）：

419-426.

[17] Ding N，Wang F，Xiao H，et al. Mechanical ventilation enhances

HMGB1 expression in an LPS-induced lung injury model[J]. PLoS One，

2013，8（9）：e74633.

[18] Baron RM，Choi AJS，Owen CA，et al. Genetically manipulated

mouse models of lung disease：potential and pitfalls[J]. Am J Physiol

Lung Cell Mol Physiol，2012，302（6）：485-497.

[19] Wagener BM，Pittet JF. A more clinically relevant model of

ventilator-associated pneumonia？ [J]. Anesthesiology，2014，120（5）：

1075-1077.

[20] Deitch EA. Animal models of sepsis and shock：a review and les?

sons learned[J]. Shock，1998，9（1）：1-11.

[21] Luna CM，Sibila O，Agusti C，et al. Animal models of ventilatorassociated

pneumonia[J]. Eur Respir J，2009，33（1）：182-188.

[22] Marquette CH，Mensier E，Copin MC，et al. Experimental models

of tracheobronchial stenoses：a useful tool for evaluating airway stents

[J]. Ann Thorac Surg，1995，60（3）：651-656.

[23] Bassi GL，Rigol M，Marti JD，et al. A novel porcine model of

ventilator-associated pneumonia caused by oropharyngeal challenge

with Pseudomonas aeruginosa[J]. Anesthesiology，2014，120（5）：1205-

1215.

[24] 張劍榮，林財珠，林 群. 呼吸機相關(guān)性肺炎兔模型的建立[J].

黑龍江醫(yī)學(xué)，2009，33（3）：187-189.

Zhang JR，Lin CZ，Lin Q. A model of ventilator-associated pneumonia

in rabbits[J]. Heilongjiang Med J，2009，33（3）：187-189.

[25] Nguyen NTQ，Gras E，Tran ND，et al. Pseudomonas aeruginosa

ventilator-associated pneumonia rabbit model for preclinical drug devel?

opment[J]. Antimicrob Agents Chemother，2021，65（7）：e0272420.

[26] Petraitis V，Petraitiene R，Kavaliauskas P，et al. Development of

rabbit models of ventilator-associated bacterial pneumonia produced by

carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa[J]. Antimicrob Agents

Chemother，2024：e0020524.

[27] Nielsen TB，Yan J，Luna B，et al. Murine oropharyngeal aspira?

tion model of ventilator-associated and hospital-acquired bacterial

pneumonia[J]. J Vis Exp，2018（136）：57672.

[28] 方平，王婭，吳迪，趙婧. 新生VAP小鼠和肽素IL-32

IL-17水平變化與不同程度肺炎的相關(guān)性分析. 河北醫(yī)學(xué). 2021;27

（9）：1409-1413

Fang P，Wang Y，Wu D，Zhao J. Correlation analysis between changes

in peptide IL-32 and IL-17 levels in neonatal VAP mice and varying

degrees of pneumonia Hebei Medicine 2021; 27（9）：1409-1413.

[29] Gauthier AG，Lin MS，Zefi S，et al. GAT107-mediated α7 nico?

tinic acetylcholine receptor signaling attenuates inflammatory lung in?

jury and mortality in a mouse model of ventilator-associated pneumonia

by alleviating macrophage mitochondrial oxidative stress via reducing

MnSOD-S-glutathionylation[J]. Redox Biol，2023，60：102614.

[30] 黃絢麗，秘 樂，徐宇，等. HMGB1和RAGE在呼吸機相關(guān)

性肺炎中作用的研究進展[J]. 天津醫(yī)藥，2023，51（11）：1276-1280.

Huang XL，Bei L/Y），Xu Y，et al. Research progress on the role of

HMGB1 and RAGE in ventilator associated pneumonia[J]. Tianjin Med

J，2023，51（11）：1276-1280.

[31] Xu F，F(xiàn)ok TF，Yin J. Hyperoxia-induced lung injury in prema?

ture rat：description of a suitable model for the study of lung diseases in

newborns[J]. Chin Med J，1998，111（7）：619-624.

[32] 陶廣華，潘靈輝，荊 忍，等. Rac1/MAPK/ERK通路在大鼠呼

吸機相關(guān)性肺損傷中的作用及機制[J]. 中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2017，

29（3）：249-254.

Tao GH，Pan LH，Jing R，et al. Study on Rac1/MAPK/ERK pathway me?

diated mechanism and role in rats with ventilator induced lung injury[J].

Chin Crit Care Med，2017，29（3）：249-254.

[33] 嚴(yán)一核，孫雪東，張亦婷，等. HMGB1/TLR4信號通路在大鼠呼

吸機相關(guān)性肺炎中的作用[J]. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2021，31（6）：

811-815.

Yan YH，Sun XD，Zhang YT，et al. Role of HMGB1/TLR4 signaling

pathway in ventilator-associated pneumonia in rats[J]. Chin J Nosocomi?

ology，2021，31（6）：811-815.

[34] 王瑞明. 急腹癥Ⅲ號對呼吸機相關(guān)性肺炎大鼠小腸形態(tài)的影

響[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2018，56（3）：30-33.

Wang RM. Effect of acute abdomen No. Ⅲ on small intestine morphol?

ogy of rats with ventilator-associated pneumonia[J]. China Mod Dr，

2018，56（3）：30-33.

[35] Prazak J，Iten M，Cameron DR，et al. Bacteriophages improve out?

comes in experimental Staphylococcus aureus ventilator-associated

pneumonia[J]. Am J Respir Crit Care Med，2019，200（9）：1126-1133.

[36] 張巧梅，孫小平，李冠勝，等. 針灸對大鼠呼吸機相關(guān)性肺炎中

性粒細(xì)胞歸巢及胞外誘捕網(wǎng)的影響[J]. 中華危重癥醫(yī)學(xué)雜志（電子

版），2023，16（4）：265-271.

Zhang QM，Sun XP，Li GS，et al. Effect of acupuncture on neutrophil

homing and extracellular trapping net in rats with ventilator-associated

pneumonia[J]. Chin J Crit Care Med Electron Ed，2023，16（4）：265-

271.

[37] 武慶平，姚尚龍，袁世熒. 呼吸機相關(guān)性肺炎動物模型的建立

[J]. 中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2005，17（8）：501-502.

Wu QP，Yao SL，Yuan SY. Establishment of animal model of ventilatorassociated

pneumonia[J]. Chin Crit Care Med，2005，17（8）：501-502.

[38] Aguiar-Alves F，Le HN，Tran VG，et al. Antivirulence bispecific

monoclonal antibody-mediated protection against Pseudomonas aerugi?

nosa ventilator-associated pneumonia in a rabbit model[J]. Antimicrob

Agents Chemother，2022，66（2）：e0202221.

[39] Tsay TB，Jiang YZ，Hsu CM，et al. Pseudomonas aeruginosa colo?

nization enhances ventilator-associated pneumonia-induced lung injury

[J]. Respir Res，2016，17（1）：101.

[40] de Winter FHR，Jongers B，Bielen K，et al. Mechanical ventila?

tion impairs IL-17 cytokine family expression in ventilator-associated

pneumonia[J]. Int J Mol Sci，2019，20（20）：5072.

[41] 李冠勝，張巧梅，施恩明，等. 針灸對呼吸機相關(guān)肺炎大鼠肺泡

灌洗液中中性粒細(xì)胞歸巢及胞外誘捕網(wǎng)的影響[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合

雜志，2023，32（18）：2509-2513.

Li GS，Zhang QM，Shi EM，et al. Effects of acupuncture on neutrophil re?

cruitment and extracellular traps in BALF of rats with ventilatorassociated

pneumonia[J]. Mod J Integr Tradit Chin West Med，2023，32

（18）：2509-2513.

（責(zé)任編輯：周一青）